卵巢腫瘤的治療方式研究進(jìn)展述評(píng)

林靜

文章編號(hào)：WHR2018071011

【摘 要】 卵巢癌是一類嚴(yán)重威脅女性身心健康的疾病。該疾病的致死率較高，疾病早期癥狀不顯著，并且缺少有效的篩查方式。很多患者在就診時(shí)已經(jīng)到了中晚期。當(dāng)前，治療卵巢惡性腫瘤的方式主要包含手術(shù)、一線放療等。隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，還出現(xiàn)了靶向治療以及基因治療等等。結(jié)合實(shí)際情況，本文作者分為5個(gè)方面，全面分析了卵巢腫瘤的治療方式研究進(jìn)展情況，旨在為相關(guān)人員的研究工作提供參考資料。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌;手術(shù);化療;靶向治療;基因治療

卵巢癌為臨床常見婦科腫瘤，該疾病的致死率較高，有文獻(xiàn)證實(shí)，每年死于卵巢癌的人數(shù)大約有14000余例[1]。值得說明的是，該疾病臨床癥狀不顯著，且缺少行之有效的篩查方式。多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)到了中晚期。當(dāng)前關(guān)于該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療為減瘤手術(shù)以及后續(xù)以紫杉醇和卡鉑為主的化療。但值得說明的是，上述方案均需要在診斷初期進(jìn)行，很多患者由于疾病復(fù)發(fā)死亡[2]。腫瘤對(duì)于化療藥物抗藥在治療復(fù)發(fā)腫瘤時(shí)為重要的阻礙因素。由此能夠看出，尋找一種合理的卵巢腫瘤治療方式有著相當(dāng)重要的現(xiàn)實(shí)意義。結(jié)合實(shí)際情況，本文作者現(xiàn)就對(duì)該命題進(jìn)行全面分析，現(xiàn)將具體結(jié)果綜述如下。

1 卵巢癌的流行病學(xué)情況

在整個(gè)生殖系統(tǒng)腫瘤中卵巢癌的發(fā)病率為第二位。但其病死率較高，占據(jù)婦科癌癥的3%。在女性常見癌癥死亡病例中位列第五[3]。每年卵巢癌的檢出例數(shù)為2萬余例，其中14000余例死亡。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，該疾病的發(fā)生率在過去30年里呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢(shì)，被診斷為卵巢癌的女性年齡一般在40～65歲[4]。

2 卵巢癌的化療進(jìn)展

2.1 一線化療方案

當(dāng)前，鉑類化合物被證實(shí)在治療卵巢癌中效果最佳。紫杉醇聯(lián)合卡鉑為治療該疾病的一些化療標(biāo)準(zhǔn)方案。雖說使用此類方法，比環(huán)磷酰胺聯(lián)合鉑類化療更能夠延長(zhǎng)患者的中位生存期。但值得說明的是，即便患者取得了臨床完全緩解的結(jié)果，依舊有50%～70%的女性存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象，且一般在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外開展了諸多一線化療方案的探究，但迄今為止，國(guó)外幾項(xiàng)大規(guī)模三期隨機(jī)對(duì)照調(diào)查實(shí)驗(yàn)的總體治療效果相似，其中包含：吉西他濱、卡鉑以及紫杉醇三藥聯(lián)合方案[6];另外也有多柔比星、鉑類以及紫杉醇三藥聯(lián)合方案。卻沒有證實(shí)其臨床效果比傳統(tǒng)的一切聯(lián)合方案要好。且三藥聯(lián)合方案在一定程度上增加了毒性反應(yīng)發(fā)生率[7]。在2009年，腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南中提及使用多西他賽腹腔化療以及多西他賽聯(lián)合卡鉑治療，能取得一定效果。但從實(shí)質(zhì)上來講，其并沒有突破紫杉醇聯(lián)合鉑類的范疇。

對(duì)卵巢上皮癌病患使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療所生成的神經(jīng)毒性，在一定程度上限制了其臨床使用，對(duì)于這種情況。開展多中心調(diào)查評(píng)價(jià)了多西他賽作為一線臨床用藥在治療該疾病的價(jià)值。有一項(xiàng)研究證實(shí)，使用多西他賽聯(lián)合鉑類開展大型三期隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：這種方案的治療效果和紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案相似，且安全性高，患者的生活品質(zhì)更好[8]。

吉西他濱屬于嘧啶類抗腫瘤制劑，使用該藥物開展單藥治療對(duì)于鉑類敏感、耐藥或者抗拒的卵巢癌患者具有臨床效果。使用鉑類、紫杉醇以及其他產(chǎn)品開展聯(lián)合治療，可取得滿意效果。其可以被視為日后治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。紫杉醇的水溶解度較小，其在體內(nèi)降解時(shí)會(huì)造成阻礙釋放，進(jìn)而出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)。所以說全面解決紫杉醇的水溶性，提升藥物安全性，引起了眾多學(xué)者的重視。脂質(zhì)為抗腫瘤藥物的優(yōu)秀載體，由于其能夠明顯降低藥物的毒性反應(yīng)，并且更容易實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向治療的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而受到關(guān)注。

2.2 新輔助化療

對(duì)于晚期上皮性卵巢癌疾病，臨床通常使用卡鉑或者順鉑聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行治療。上述兩者治療該疾病的療效相當(dāng)。以上均為NCCN指南內(nèi)Ⅰ期證據(jù)。而對(duì)于新輔助化療的療程數(shù)目，當(dāng)前還沒有統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)[9]。一般情況下，以3～4療程化療、每3周進(jìn)行1次為準(zhǔn)。但也有學(xué)者指出，認(rèn)為開展1～2療程的效果較好。通常不要超過3個(gè)療程。手術(shù)前化療療程不宜太多，以免造成患者基線情況下降、不耐受手術(shù)等情況發(fā)生。另外，這樣做也不會(huì)增加術(shù)后對(duì)化療的耐藥性[10]。綜合患者自身臨床癥狀體征和相關(guān)輔助檢查結(jié)果，可全面評(píng)價(jià)化療反應(yīng)性以及中間性手術(shù)時(shí)機(jī)。

2.3 鞏固治療

對(duì)于在使用標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)以及化療之后取得完全緩解的病患，開展鞏固以及維持性治療，或者先行停藥觀察，等到疾病復(fù)發(fā)后，可對(duì)其開展二線化療或者其他化療方式。當(dāng)前依舊存在爭(zhēng)議[11]。鞏固或者維持治療，主要包含高劑量化療以及盆腔、腹腔放療?；蛘咴诨颊叩母骨粌?nèi)使用具有放射性的32P和放射性核素開展標(biāo)記的抗體等等。又如使用單藥化療、加長(zhǎng)使用術(shù)后輔助化療療程，腹腔內(nèi)化療，使用激素的藥品或者免疫治療等等。但值得說明的是，不管是增加術(shù)后輔助化療療程或者改變化療方案，都不能良好的改善患者總生存率。當(dāng)前唯一一個(gè)證實(shí)維持治療有助于Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的為GOG/SWOGI臨床實(shí)驗(yàn)，但由于該實(shí)驗(yàn)提前結(jié)束，并沒有取得患者的總生存率情況[12]。

2.4 疾病復(fù)發(fā)治療

難治性或者復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療方式，主要決定于患者首次緩解時(shí)長(zhǎng)以及癥狀緩解情況。有文獻(xiàn)證實(shí)[13]，腫瘤對(duì)于鉑類藥物敏感性以及無鉑類藥物治療間隔時(shí)間是影響第二次治療的重要因素。很多復(fù)發(fā)性疾病患者都不能從二次甚至多次減瘤手術(shù)中得到收益。而對(duì)于鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌，較少對(duì)以鉑類為主的基礎(chǔ)二次治療有效果[14]。所以說，對(duì)于該群體，應(yīng)當(dāng)選擇與之前作用機(jī)制具有差異的單一藥物或者聯(lián)合化療為挽救治療方法。比如說脂質(zhì)體多西他賽、多柔比星、依托泊苷和托泊替康等等，使用上述藥物有效率可以達(dá)到10%～25%。

3 手術(shù)治療

3.1 早期卵巢癌的手術(shù)治療

對(duì)早期卵巢癌患者開展分期探查術(shù)治療為明辨正確分析診斷的重要基礎(chǔ)。主要方式包含：腹水腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查或者全面盆腹腔探查等等[15]。對(duì)于早期疾病患者，基本的手術(shù)方式為子宮雙附件并大網(wǎng)膜切除術(shù)，對(duì)于Ⅲb期以下的卵巢癌，應(yīng)該進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。而對(duì)于早期或者低危腫瘤者，比如說惡性生殖細(xì)胞腫瘤、早期浸潤(rùn)性上皮癌以及交界性腫瘤等等，如果患者希望保留自身生育能力，可以考慮切除其患側(cè)附件，進(jìn)而保留對(duì)側(cè)附件和子宮[16]。但值得說明的是，對(duì)于該群體，也應(yīng)當(dāng)行廣泛性分期手術(shù)，以去除潛在性腫瘤。

3.2 中晚期卵巢癌的手術(shù)治療

對(duì)于中晚期卵巢癌患者，理想化手術(shù)方式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和中間減瘤術(shù)。對(duì)晚期患者實(shí)施手術(shù)切除腫瘤之后，殘留的腫瘤體積情況對(duì)于患者生存品質(zhì)具有一定的影響。當(dāng)前，國(guó)際上通常將直徑<1cm視為理想化減瘤術(shù)[17]。

4 靶向治療

所謂血管生成，主要指的是在新發(fā)生組織區(qū)域內(nèi)生成的血管。其為一類正?，F(xiàn)象，比如說：胚胎形成以及傷口愈合等，均屬于血管生成的范疇。但值得說明的是，血管生成幾乎對(duì)一切實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)張起到了作用，腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)一步引起氧氣供應(yīng)緊張，引起局部氧代謝低于正常水平。氧氣供應(yīng)量減少為血管生成的重要性信號(hào)。在此其中，有一類蛋白名為乏氧誘導(dǎo)因子1-α，其能夠在乏氧環(huán)境中生成并進(jìn)入到細(xì)胞核，與另外一個(gè)蛋白生成復(fù)合體。其作為一個(gè)載體，能夠負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控生長(zhǎng)因子。其中包含了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族主要包含六個(gè)緊密相關(guān)的分類，在此其中，最重要的是VEGF-A，當(dāng)前，學(xué)者們致力研究卵巢癌血管生成分子標(biāo)記情況，早前的研究主要集中在VEGF-A水平病變擴(kuò)張、進(jìn)展情況，和腫瘤最初微血管密度以及抗血管生成治療后總有效率等方面。臨床前期研究證實(shí)為VEGF在腹水形成中起到了一定效用。

貝伐單抗屬于一類可以直接抵抗VEGF-A的單克隆抗體。有研究證實(shí)[18]，貝伐單抗在乳腺癌、肺癌以及結(jié)直腸患癌使用后，全面提升其生存率。有一項(xiàng)婦科學(xué)組關(guān)于貝伐單抗的二期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：對(duì)于使用鉑類藥物無效或者鉑類抗藥的卵巢癌病患，使用貝伐單抗后，臨床反應(yīng)率為21%。在入組的62例患者內(nèi)，有25例病患，至少有半年的無疾病進(jìn)展期。而中位無疾病進(jìn)展期為4.7個(gè)月。生存期為17個(gè)月。該項(xiàng)研究的獨(dú)特性主要在于沒有患者使用該藥物后出現(xiàn)胃腸穿孔。其為貝伐單抗在其他臨床實(shí)驗(yàn)中常見的并發(fā)癥種類。

5 卵巢癌的基因治療

5.1 腫瘤免疫基因治療

腫瘤免疫基因治療為當(dāng)前生物治療中，備受關(guān)注的方式之一，其中主要包含過繼免疫治療以及主動(dòng)免疫治療兩類。比如說基因工程腫瘤苗、逆轉(zhuǎn)免疫制劑基因治療以及內(nèi)抗體基因治療等等。由于卵巢癌組織內(nèi)存在相關(guān)的腫瘤抗原，經(jīng)過基因工程技術(shù)，能夠在一定程度上對(duì)免疫細(xì)胞或者受體細(xì)胞開展基因修飾工作，進(jìn)而全面激發(fā)機(jī)體自身抗腫瘤免疫[19]。

5.2 藥物敏感基因治療

藥物敏感基因也被稱之為自殺基因，其主要指的是把一些病毒或者細(xì)菌基因?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)，其表達(dá)的酶類能夠?qū)崿F(xiàn)催化的無毒藥物前體轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性物質(zhì)。使用這種方式，讓攜帶該基因的受體細(xì)胞被消滅，當(dāng)前在基因治療內(nèi)經(jīng)常使用的自殺基因系統(tǒng)主要包含CD-5-FC以及tk-GCV等系統(tǒng)。所以說，積極發(fā)現(xiàn)新的卵巢癌分子治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步規(guī)范既往治療方案，分析科學(xué)化治療策略，研究抗卵巢癌藥物為日后亟待解決的問題。

5.3 抑癌基因以及抗癌基因相關(guān)治療

和其他腫瘤疾病相同，卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展也是原癌基因以及抑癌基因相互作用的結(jié)果。當(dāng)前，臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的原癌基因以及抑癌基因高達(dá)100余類。開展抑癌基因和抗癌基因治療，能夠利用基因治療的方式，進(jìn)而轉(zhuǎn)染抑癌基因以及原癌基因，令癌細(xì)胞增殖以及實(shí)現(xiàn)分化逆轉(zhuǎn)，繼而取得治療腫瘤的目的。

5.4 耐藥基因轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

使用化療的方法，能夠進(jìn)一步提升患者的無瘤生存期。其為臨床經(jīng)常使用的治療卵巢癌方式之一。利用造血干細(xì)胞以及開展大劑量化療方案被廣泛應(yīng)用到臨床治療之中。但值得說明的是，由化療導(dǎo)致的副作用比如說骨髓抑制、腫瘤耐藥等等，經(jīng)常會(huì)引起化療方案被迫終止。然而耐藥基因轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞以及耐藥基因克隆應(yīng)用，能夠起到保護(hù)機(jī)體自身造血干細(xì)胞的效用，繼而令大劑量化療在臨床中的應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)[20]。

6 相關(guān)問題以及展望

卵巢為女性重要的生殖器官，如果在卵巢發(fā)生腫瘤，對(duì)于女性的危害不言而喻。雖說卵巢癌的發(fā)生率不比其他婦科腫瘤發(fā)生率高，但值得說明的是，因?yàn)樵斐蛇@種疾病的病因較多，且疾病的潛伏期時(shí)間較長(zhǎng)，繼而令藥物很難實(shí)現(xiàn)早期診斷。卵巢癌為諸多卵巢疾病中較為嚴(yán)重的一種，其不但對(duì)女性身體健康造成威脅，同時(shí)也有著極高的致死率。因此積極了解卵巢癌的病因，可以全面幫助我們更好的開展預(yù)防工作，進(jìn)而遠(yuǎn)離疾病的侵?jǐn)_。

參考文獻(xiàn)

[1] 張燕.EMT相關(guān)細(xì)胞因子在人卵巢癌細(xì)胞和組織中的表達(dá)及意義的研究[D].武漢大學(xué)，2015.

[2] 王勝江，吳開慶，楊進(jìn)，等.CA125與CA19-9聯(lián)合檢測(cè)在卵巢腫瘤疾病中的診斷價(jià)值[J].中華現(xiàn)代婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2008，05（05）：389-391.

[3] 任海花，任衛(wèi)東，馬惠風(fēng).卵巢癌臨床流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13（02）：62-63.

[4] 楊建華，石一復(fù).卵巢癌的病因流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼健康研究，2004，15（06）：382-384.

[5] 曹碩.三種化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌的療效對(duì)比[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（15）：2449-2451.

[6] 林琳，林安平，傅亞均，等.不同化療方案對(duì)晚期卵巢癌治療效果的對(duì)比[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31（03）：437-439.

[7] 吳秋芳，張定富.血漿D-D水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2017，16（21）：2155-2158.

[8] 丁海櫻，童瑩慧，辛文秀，等.貝伐珠單抗用于卵巢癌治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究綜述[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（11）：1621-1627.

[9] 劉恩令，周玉秀，糜若然，等.血CA125水平對(duì)預(yù)測(cè)晚期卵巢癌新輔助化療后理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的意義[J].現(xiàn)代醫(yī)院， 2016，16（05）：650-652.

[10]李瀟，林蓓.卵巢癌新輔助化療前病理證據(jù)獲取方法[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2016，32（09）：841-844.

[11]張玉霞，王晶.復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，10（11）：1-2.

[12]張欣慰，高宏，殷東風(fēng).原發(fā)性卵巢癌中醫(yī)治療的作用分析[J].湖北中醫(yī)雜志， 2016， 38（03）：9-11.

[13]張潔.抗血管生成藥物聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43（01）：70-74.

[14]尚東方，楊爽，周鳳杰，等.細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療初治晚期或復(fù)發(fā)卵巢癌的療效觀察[J].保健文匯，2017，（11）.

[15]龍方懿，賈萍，王華飛，等.白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ抑制卵巢癌SK-OV-3與OVCAR-3細(xì)胞增殖作用機(jī)制的研究[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2017，26（02）：89-93.

[16]馬睿，吳素慧，倪妍.GnRHa對(duì)卵巢癌術(shù)后輔助化療患者卵巢的保護(hù)作用的研究[J].中外女性健康研究，2016，（14）：3-4.

[17]冉愛華，王乃福，胡軍，等.艾迪注射液聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌-雙側(cè)卵巢癌術(shù)后3年復(fù)發(fā)1例報(bào)告[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2016，（10）：71-72.

[18]楊梅琳，李澗，張廷彰.卵巢癌的分子靶向治療進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43（04）：407-411.

[19]李勤，豐有吉，郁茵華，等.GE7導(dǎo)入系統(tǒng)介導(dǎo)抑癌基因NOEY2體內(nèi)導(dǎo)入治療人上皮性卵巢癌裸鼠腹水瘤[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2002，09（03）：183-185.

[20]高亞楠.miR-155對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞株增殖和凋亡的影響[D].河北醫(yī)科大學(xué)，2016.