細(xì)胞自噬與疾病的研究進(jìn)展

焦寒偉 王紅均 趙宇 伍莉 帥學(xué)宏 陳吉軒

摘要細(xì)胞自噬（Autophagy）是細(xì)胞將受損的細(xì)胞器、廢棄細(xì)胞質(zhì)和變性或衰老的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運至溶酶體（Lysosome），并進(jìn)行酶解的一個生物學(xué)過程。在真核生物中，細(xì)胞自噬是一個高度保守的過程，而自噬是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機制，維持了細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬在細(xì)胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD）、心血管疾病、肝臟疾病、神經(jīng)性疾病、癌癥與腫瘤以及自身免疫性疾病等多種疾病過程扮演了重要的角色。該文綜述了細(xì)胞自噬與多種疾病的研究進(jìn)展，提示了細(xì)胞自噬在免疫相關(guān)性疾病過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，從而闡明細(xì)胞自噬可能作為疾病治療的新靶點和突破口，為治療免疫相關(guān)性疾病做鋪墊。

關(guān)鍵詞細(xì)胞自噬;溶酶體;真核生物;疾病

中圖分類號Q291文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號0517-6611（2019）02-0010-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.02.004

細(xì)胞自噬（Autophagy or autophagocytosis）是真核生物中細(xì)胞將自身胞漿蛋白或損傷細(xì)胞器包裹形成囊泡，并在溶酶體降解回收再利用的代謝過程。早在1963年，自噬被比利時科學(xué)家 Christian deDuve 在溶酶體國際會議上首次提出[1-2]，隨著研究者們進(jìn)一步研究確定，細(xì)胞自噬是一種重要的維持機體內(nèi)代謝平衡自我保護(hù)機制[3]，大多數(shù)自噬是非特異的，也有部分自噬過程具有特異性，如當(dāng)細(xì)胞器發(fā)生損傷或功能缺失時，細(xì)胞器某些部分將會被自噬體吞噬，再與溶酶體融合發(fā)生降解，這一過程被稱為選擇性自噬（Selective autophagy）[4] 。通常細(xì)胞自噬被分為巨型細(xì)胞自噬（Macroautophagy）、微型細(xì)胞自噬（Microautophagy）、 分子伴侶介導(dǎo)的細(xì)胞自噬（Chaperone mediated autophagym，CMA）這3種類型[5]，如圖1所示。巨型細(xì)胞自噬（Macroautophagy）又稱大自噬，是指細(xì)胞內(nèi)新生的杯狀脂質(zhì)雙層包裹胞漿蛋白和細(xì)胞器形成自噬體，并運輸?shù)饺苊阁w形成自噬溶酶體再降解的自噬行為;微型細(xì)胞自噬（Microautophagy），又稱小自噬，是指不形成自噬體，通過溶酶體膜的內(nèi)凹、突起或分隔，直接吞入胞漿的自噬行為[6];分子伴侶介導(dǎo)的細(xì)胞自噬（chaperone mediated autophagym，CMA），是指由分子伴侶將靶蛋白轉(zhuǎn)運到溶酶體進(jìn)行自噬的行為，主要見于哺乳動物細(xì)胞，通常我們所說的自噬也是研究最多的是巨自噬[7]。

自噬的啟動主要取決于自噬相關(guān)基因（ATG），自1997年日本大隅良典研究組在酵母菌中發(fā)現(xiàn)第一個自噬相關(guān)基因ATG1后，人們陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)了30多個基因與自噬有關(guān)[8]，這些基因或編碼的蛋白以不同途徑參與自噬的各個階段。細(xì)胞在其發(fā)育過程中，常常遇到一些不良因素的刺激誘導(dǎo)其發(fā)生自噬，如饑餓，當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)時，胞內(nèi)ATP水平下降，引起氧消耗加劇，這一過程間接誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬，通過降解自身胞漿受損的蛋白質(zhì)或衰老的細(xì)胞器來提供所需的營養(yǎng)基礎(chǔ)，保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而維持生命。誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬現(xiàn)象的因素有很多，除了饑餓，ROS的氧化應(yīng)激、生長因子缺乏 、蛋白質(zhì)折疊錯誤或聚集及DNA損傷等不利刺激均可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬[9]。自噬一旦被誘導(dǎo)后，會經(jīng)歷以下幾個階段：吞噬泡、自噬小體、自噬溶酶體、降解吞噬物[10]。盡管細(xì)胞自噬對其生長發(fā)展，維持生命活動具有促進(jìn)作用，但是，當(dāng)自噬不足或過度也會引起細(xì)胞死亡，引起各種疾病的發(fā)生。

截至目前，細(xì)胞自噬已成為國內(nèi)外研究的熱門領(lǐng)域之一，愈來愈多的研究結(jié)果顯示，自噬不僅對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，還對機體發(fā)生發(fā)展多種疾病起關(guān)鍵作用[11]。筆者綜述了自噬與細(xì)胞程序性死亡、心血管疾病、肝臟疾病、神經(jīng)性疾病、癌癥與腫瘤以及自身免疫性疾病等多種炎癥性疾病之間的關(guān)系。

1自噬參與細(xì)胞程序性死亡

細(xì)胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD）即為機體在一定生理、病理條件下為維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，通過基因控制而使細(xì)胞主動有序死亡的過程，按其死亡方式分為3種[12-13]，I型PCD即為細(xì)胞凋亡，其特征為細(xì)胞質(zhì)和染色質(zhì)凝聚后分裂成凋亡小體，并可通過吞噬作用去除和降解死亡的細(xì)胞，整個過程最大的特點是質(zhì)膜始終保持完整，胞內(nèi)物不發(fā)生細(xì)胞外泄露，不引發(fā)機體的炎癥反應(yīng)。Ⅱ型PCD即壞死，是細(xì)胞內(nèi)溶酶體破裂，胞內(nèi)物流出為特征的死亡，大多數(shù)由損傷發(fā)展而來，常引起炎癥反應(yīng)。Ⅲ型PCD則為自噬，是細(xì)胞程序性死亡的一種補充途徑，其主要特征為自噬小體和自噬溶酶體的積累。盡管人們知道自噬參與細(xì)胞程序性死亡，并認(rèn)為其是細(xì)胞程序性死亡的機制[14]，但并不完全清楚自噬是如何執(zhí)行細(xì)胞死亡或凋亡的二次效應(yīng)的。

目前，人們普遍認(rèn)為自噬是細(xì)胞程序性死亡的執(zhí)行者和管理者[15]，既可促進(jìn)PCD也可抑制PCD，自噬過度降解細(xì)胞內(nèi)容物會促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡。研究表明[15-16]，Bax、Bak等促凋亡基因和 Bcl-2、Bcl-x等抗凋亡基因的相對平衡在PCD起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)不利因素激活Bax、Bak時，會介導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，后者參與凋亡小體的形成。Bcl-2 是一種原癌基因，其編碼蛋白Bd-2具有抗凋亡作用，Bechnl蛋白能通過其BH 3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2結(jié)合，從而抑制細(xì)胞過度自噬引起細(xì)胞程序性死亡[17]。Caspase依賴性途徑的激活是細(xì)胞程序性死亡的典型特征，死亡相關(guān)蛋白激酶DAPk可以通過激活caspase-3、caspase-8等促進(jìn)PCD[18]，然而，在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，DAPk和DAPk 1不能激活Caspase依賴性途徑，阻止PCD的發(fā)生[19]。RNA干擾atg7和Beclin 1兩個自噬的關(guān)鍵基因，嚴(yán)重影響caspase抑制劑-誘導(dǎo)的自噬性細(xì)胞死亡[20-21]。此外，CHOP和ATF4作為自噬通路中的調(diào)節(jié)信號分子，特別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬過程中，它們可以感受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度[22]，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過度時，CHOP基因表達(dá)水平上調(diào)，促使Bim轉(zhuǎn)錄抑制抗PCD基因Bcl-2的表達(dá)，并促進(jìn)BH3的轉(zhuǎn)錄，活化促凋亡蛋白Bax/Bak，進(jìn)一步促使細(xì)胞程序性死亡。Rubio等[23]報道，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生氧化損傷時，會伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，將ROS運輸?shù)骄€粒體，擴大細(xì)胞內(nèi)氧化信號分子，激活caspase-3，導(dǎo)致發(fā)生PCD。可見，細(xì)胞自噬尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與細(xì)胞程序性死亡，但是它們之間還有很多不清楚的地方，有待深入研究。

2自噬與心血管疾病

自噬在許多心血管疾病中扮演著重要的角色，如心力衰竭、心肌損壞或梗死、動脈硬化等，許多刺激因素可促進(jìn)心肌細(xì)胞發(fā)生自噬，一定程度的自噬可以調(diào)節(jié)血管生成的程度和速度，對血液循環(huán)有保護(hù)作用，但自噬過度則引起不良反應(yīng)，甚至誘導(dǎo)發(fā)生心血管疾病。

2.1心力衰竭

心力衰竭又稱心衰，是指由于心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈血充分運回心臟，導(dǎo)致靜脈血淤積，動脈血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙，此病特征表現(xiàn)為左心衰竭，肺淤血[24]，嚴(yán)重影響人們生命安全。

心力衰竭發(fā)病的重要機制是心臟重構(gòu)[25]，即心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生明顯病理變化。Watababe[26]研究發(fā)現(xiàn)，通過節(jié)食可以上調(diào)微管細(xì)胞內(nèi)ATG1和短暫的上調(diào)心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的含量，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生自噬，抑制心臟重構(gòu)，防止心力衰竭的發(fā)生。心肌細(xì)胞發(fā)生自噬時，細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）和雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）參與血管生成過程[27-28]，mTOR激酶是細(xì)胞自噬的抑制基因，當(dāng)其活性增強時，能夠被S6k1激活，進(jìn)一步磷酸化，抑制自噬體的形成，減弱心肌細(xì)胞自噬作用，進(jìn)而負(fù)調(diào)控血管的生成;當(dāng)mTOR活性被減弱時，則促進(jìn)自噬體的形成，進(jìn)而發(fā)生自噬，正調(diào)控血管的生成，促進(jìn)血液循環(huán)，維持心臟正常功能。血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑藥物也可以促進(jìn)心肌細(xì)胞發(fā)生自噬，進(jìn)而抵制心臟重構(gòu)[29]。

Nakai 等[30]曾做過小鼠自噬相關(guān)基因Atg5敲除實驗，發(fā)現(xiàn)小鼠在敲除Atg5基因后1周后，負(fù)荷增加，左心室擴張明顯，成年時心肌收縮能力和心功能異?，F(xiàn)象都比正常小鼠明顯，表明Atg5基因的缺陷與心肌病和心力衰竭有很大關(guān)系。線粒體自噬（mitophagy）是指細(xì)胞通過自噬機制選擇性清除多余或損傷線粒體的過程，對于線粒體質(zhì)量控制以及細(xì)胞生存具有重要作用。研究表明，線粒體自噬對心肌細(xì)胞Toll樣受體9（TLR9）起一定的保護(hù)作用，阻礙其介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步防止心肌炎和擴張型心肌病的發(fā)生[31]。

2.2動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，As）

As也是一種常見的心血管疾病，其是血管壁在各種刺激因子作用下形成大泡沫樣細(xì)胞及大小不一的粥樣斑塊，吸煙、高血壓、高脂血等容易誘導(dǎo)血管壁細(xì)胞LC3、Bline-1、p65 等蛋白表達(dá)發(fā)生變化，引起血管壁發(fā)生炎癥[32]。7-酮基膽固醇（7-ketocholesterol，7-KC）是一種強致氧化性的膽固醇產(chǎn)物，與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)，在一定條件下通過上調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB/p65 的表達(dá)，激活 NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞攝取大量7-KC形成凋亡小體，進(jìn)一步聚集成動脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致 AS 發(fā)生[33]。

7-酮基膽甾醇-9-羧基壬烷（oxLig-1）[34]作為氧化低密度脂蛋白的成分之一，同樣可以通過調(diào)控與動脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)的炎癥粘附因子（ICAM-1、VCAM-1和FN1等）和凋亡相關(guān)因子（Bcl-2、Bax等）的表達(dá)，來激活NF-κB信號傳導(dǎo)通路，引起As。在As發(fā)生早期[35-36]，即粥樣斑塊形成之前，促As因子刺激動脈內(nèi)膜釋放T淋巴細(xì)胞和IFN-r、IL-2和TNF-a等細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活血管細(xì)胞發(fā)生自噬，將受損的細(xì)胞器、變性和衰老的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運至溶酶體進(jìn)行降解，有利于細(xì)胞內(nèi)各物質(zhì)循環(huán)，促進(jìn)損傷血管壁的康復(fù);但在As發(fā)生晚期[37-38]，粥樣斑塊已成熟加劇，血管細(xì)胞自噬已不足以去除細(xì)胞內(nèi)的有害物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動脈綜合征的發(fā)生。據(jù)李冬[39]等報道，腫瘤壞死因子α（TNF-α）可激活斑塊內(nèi)平滑肌細(xì)胞上Beclin1和LC3的表達(dá)，使自噬作用增強。用7-酮膽甾醇（7-ketocholesteryl）作用后的平滑肌細(xì)胞，也可導(dǎo)致大量自噬小體的形成和LC3-Ⅱ表達(dá)增強，有利于阻止As的發(fā)生[33]。

另外，細(xì)胞缺血缺氧也會影響細(xì)胞自噬的程度，嚴(yán)重者引發(fā)各種心血管疾病。Matsui等[40]研究，心肌微量缺血時，Beclin-1的抑制劑能促進(jìn)心肌細(xì)胞存活，大量缺血時，由于自噬主要提供一定量的 ATP和清除細(xì)胞內(nèi)損壞的細(xì)胞器，維持心肌相對穩(wěn)定，但當(dāng)自噬被過度激活時，自噬會誤將正常細(xì)胞器也清除掉，導(dǎo)致心肌死亡，加劇動脈粥樣斑塊及血栓的形成。因此，饑餓、缺血、缺氧等因素均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的活性氧急劇升高，并可能激活A(yù)TG4/ATG8自噬通路，如圖2所示，從而導(dǎo)致了心肌細(xì)胞發(fā)生自噬。

以上研究結(jié)果均表明，一定程度的自噬有助于細(xì)胞生長，但過度則可能引起如心肌炎、動脈粥樣硬化以及血栓等疾病的發(fā)生，但自噬究竟對心血管系統(tǒng)危害有多大，是否可以利用自噬這一機制來探究治療心血管疾病的方法，目前還缺少相關(guān)報道，有待進(jìn)一步研究。

3自噬與腫瘤

近年來，自噬已成為腫瘤研究的重點突破口，據(jù)報道，自噬活性降低或升高與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系，這就可能為探究惡性腫瘤的治療方法提供新的思路。據(jù)報道[42-44]，蛋白Tor激酶、Beclin -1基因、DAPK激酶、DNAK蛋白-1、Bnip3和Hspin1蛋白是影響腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)信號通路的主要方因子。臨床上已不斷證實自噬對腫瘤細(xì)胞具有雙重作用，即抑制腫瘤的發(fā)生和促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3.1自噬抑制腫瘤

主要體現(xiàn)在Beclin-1及其產(chǎn)物上，Beclin-1是腫瘤抑制基因[45]，當(dāng)腫瘤細(xì)胞代謝廢物不斷積累時，Beclin 1基因被激活，啟動細(xì)胞自噬，清除胞內(nèi)損壞的細(xì)胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)，維持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤的發(fā)生。在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，Beclin 1基因與酵母的atg 6/vps 30是同源基因[46]，也是自噬體形成所必須的基因，其表達(dá)缺失會導(dǎo)致細(xì)胞自噬活性降低，從而使得廢棄蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，原癌基因不斷突變，遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，最終加速腫瘤細(xì)胞的惡化，誘發(fā)癌變。為證實這一觀點，Yue等[47]曾觀察Beclin 1基因缺失小鼠的生長情況，發(fā)現(xiàn)其患淋巴瘤、肝癌和肺癌等疾病的概率明顯高于正常小鼠，這說明自噬可能通過調(diào)控細(xì)胞生長或細(xì)胞死亡而抑制腫瘤。

安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)2019年

3.2自噬保護(hù)腫瘤

主要表現(xiàn)為自噬能夠為腫瘤生長繁殖提供營養(yǎng)基礎(chǔ)[48]，Tor激酶是抑制自噬的關(guān)鍵蛋白，它能夠感受細(xì)胞內(nèi)ATP水平，隨著腫瘤細(xì)胞的不斷惡化，Tor激酶能感受到細(xì)胞缺乏氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，這時，癌細(xì)胞則通過自噬來獲得能量得以生存。磷脂酰肌醇激酶3與蛋白激酶B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響細(xì)胞的生長，當(dāng)AKT信號通路被激活時，細(xì)胞自噬活性降解顯著減少，反之，其自噬率顯著升高[49]。AKT信號通路也能夠與其他激酶相互作用，共同調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬，如AKT和PDK-1協(xié)調(diào)激活雷帕霉素，從而負(fù)調(diào)控自噬;腫瘤抑制基因PTEN與AKT通路相拮抗，從而正調(diào)控自噬[50]。

目前，臨床上已有一些治癌藥物很可能是通過上調(diào)Beclin 1而調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的細(xì)胞自噬而發(fā)揮治療作用，如三苯氧胺[51]。盡管很多研究人員對于細(xì)胞自噬是究竟是阻礙腫瘤發(fā)生的屏障，還是妨礙腫瘤的適應(yīng)性應(yīng)答持有不同意見，但是，不可置疑的是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬率甚至誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡，是一個值得為尋求治療腫瘤方法而探究的想法。

4自噬與自身免疫性疾病

自身免疫性疾?。ˋuto immune disease）是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害和器官功能障所引起的疾病，如胰島素依賴型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等都屬于自身免疫性疾病。當(dāng)機體發(fā)生自身免疫性疾病時，不可避免的會產(chǎn)生炎性癥狀，此時，細(xì)胞自噬可以清除病原體和壞死組織，避免炎癥的產(chǎn)生，如果細(xì)胞自噬功能障礙，就會使自身免疫性疾病更加嚴(yán)重。

4.1胰島素依賴型糖尿病（TIDM）

細(xì)胞自噬調(diào)控自身免疫性疾病的主要基因有mTOR、IL-10、Atg5、Atg7、以及Atg16L[52-54]。當(dāng)機體感染病毒等不利因子時，會發(fā)生異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞分泌胰島素減少，從而發(fā)生胰島素依賴型糖尿?。═IDM），在患者體內(nèi)可檢測出抗胰島B細(xì)胞抗體。當(dāng)mTOR高特異性自噬抑制劑被異常激活時，會抑制細(xì)胞自噬相關(guān)的功能，細(xì)胞自噬就不能及時清除體內(nèi)的凋亡小體，導(dǎo)致細(xì)胞中存在大量的凋亡小體，凋亡小體增多是導(dǎo)致自身抗原持續(xù)升高的重要因素，從而加劇疾病的發(fā)生[55]?？壕齕56]等觀察了用雷帕霉素處理后的小鼠，在一段時間內(nèi)出現(xiàn)食欲和飲水增加、血糖升高、體重降低的現(xiàn)象，且有胰島炎癥。

4.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoidarthritis，RA）

RA是以滑膜炎和破壞性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的一種全身性慢性對稱性自身免疫性疾病，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體是RA患者的的一個高度特異性的指標(biāo)，其發(fā)病機制與免疫T細(xì)胞異?；罨虰細(xì)胞平衡失控密切相關(guān)[57]。據(jù)報道[58]，自噬基因Atg5、Atg7在自噬過程中扮演呈遞環(huán)瓜氨酸肽的作用，Kovacs[59]等將小鼠Atg3、Atg5和Atg7基因敲除后，發(fā)現(xiàn)小鼠外周血中T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，滑膜成纖維細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的凋亡小體增加。造成這種現(xiàn)象的原因可能是，細(xì)胞自噬相關(guān)基因敲除后，細(xì)胞自噬功能障礙，使線粒體數(shù)量減少，導(dǎo)致活性氧的增加從而引起淋巴細(xì)胞死亡，從而誘發(fā)RA的發(fā)生。

4.3系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

各種因素相互作用，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞失調(diào)增生，產(chǎn)生大量自身抗體，并與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟及心臟等部位，特別是含有DNA或RNA的免疫復(fù)合物，能夠激活B細(xì)胞表面的Toll 9樣受體，產(chǎn)生大量IFN-a，引起炎癥反應(yīng)[60]?；蚪M顯示，Agt5基因上游5個單核苷酸多態(tài)性位點（SNP），該位點與SLE易感性密切相關(guān)，若Atg5基因發(fā)生突變或缺失，很大可能會造成SLE。此外，mTOR激酶作為細(xì)胞自噬的抑制基因，若在SLE患者淋巴細(xì)胞中，mTOR激酶被異常激活，細(xì)胞自噬功能降低，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞中的凋亡小體增多，加劇SLE的發(fā)生[61]。目前，研究者們對SNP如何影響Atg5的機理還不是完全清楚，弄清這一作用機制可作為臨床治療SLE的新靶點。

5展望

自噬是維持機體和自身穩(wěn)態(tài)的一種重要的調(diào)節(jié)機制，在真核生物中進(jìn)化過程中高度保守。細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老一樣，是十分重要的生物學(xué)現(xiàn)象，參與發(fā)育、穩(wěn)態(tài)的維持等多種生物學(xué)過程，故自噬是繼凋亡之后的研究熱點之一。盡管目前大家對細(xì)胞自噬與疾病的關(guān)系，以及如何疾病的調(diào)控機制還不完全清楚，但是毋庸置疑在細(xì)胞發(fā)生自噬過程中，存在許多重要的調(diào)控位點，這些位點可以作為研究某些藥物的新靶點，給人們在預(yù)防和治療疾病方面提供了新思路。筆者綜述細(xì)胞自噬與多種疾病的研究進(jìn)展，提示了細(xì)胞自噬在免疫相關(guān)性疾病過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，從而闡明細(xì)胞自噬可能作為治療免疫相關(guān)性疾病做鋪墊。堅信經(jīng)過研究者們的不懈努力，對自噬與免疫相關(guān)性疾病疾病關(guān)系進(jìn)一步探索，細(xì)胞自噬會發(fā)揮出其巨大的潛在作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 馬泰，孫國平，李家斌.細(xì)胞自噬的研究方法[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2012，39（3）：204-209.

[2] MIJALJICA D，PRESCOTT M，DEVENISH R J.Autophagy in disease [J].Methods Mol Biol，2010，648：79-92.

[3] ZHOU W Y，ZHAO M Y.How hippo signaling pathway modulates cardiovascular development and diseases [J].Journal of immunology research，2018，2018：3696914.

[4] LI L J，CHAI Y，GUO X J，et al.Effects of endoplasmic reticulum stress on autophagy and apoptosis of human leukemia cells via inhibition of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway [J].Molecular medicine reports，2018，17（6）：7886-7892.

[5] SATRIANO J，SHARMA K.Autophagy and metabolic changes in obesity-related chronic kidney disease [J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（4）：29-36.

[6] FENG Y C，HE D，YAO Z Y，et al.The machinery of macroautophagy [J].Cell Res，2014，24（1）：24-41.

[7] SBARDELLA D，TUNDO G R，CAMPAGNOLO L，et al.Retention of mitochondria in mature human red blood cells as the result of autophagy impairment in rett syndrome [J].Sci Rep，2017，7（1）：1-12.

[8] SANDAL S，BANSAL P，CANTAROVICH M.The evidence and rationale for the perioperative use of loop diuretics during kidney transplantation：A comprehensive review [J].Transplantation reviews，2018，32（2）：92-101.

[9] TANG F，WANG B，LI N，et al.RNF185，a novel mitochondrial ubiquitin E3 ligase，regulates autophagy through interaction with BNIP1[J].PLoS One，2011，6（9）：1-13.

[10] DERETIC V，KLIONSKY D J.Autophagy and inflammation：A special review issue[J].Autophagy，2018，14（2）：1-4.

[11] CUERVO A M.Autophagy：In sickness and in health[J].Trends Cell Biol，2004，14（2）：70-77.

[12] DE SILVA FONSECA A M，DE AZEVEDO SILVA J，PANCOTTO J A T，et al.Polymorphisms in STK17A gene are associated with systemic lupus erythematosus and its clinical manifestations [J].Gene，2013，527（2）：435-439.

[13] ZHOU G Y，SPRENGERS D，BOOR P P C，et al.Antibodies against immune checkpoint molecules restore functions of tumorinfiltrating T cells in hepatocellular carcinomas [J].Gastroenterology，2017，153（4）：1107-1119.

[14] LU J，LIU D Z，ZHOU X J，et al.Plant natural product plumbagin presents potent inhibitory effect on human cytochrome P450 2J2 enzyme[J].Phytomedicine，2018，39：137-145.

[15] QIU S Q，LIU J，XING F Y.‘Hints in the killer protein gasdermin D：Unveiling the secrets of gasdermins driving cell death[J].Cell death & differentiation，2017，24（4）：588-596.

[16] MATUSZKIEWICZ M，SOBCZAK M，CABRERA J，et al.The role of programmed cell death regulator LSD1 in nematodeinduced syncytium formation[J].Frontiers in plant science，2018，9：314.

[17] DECUYPERE J P，BULTYNCK G，PARYS J B.A dual role for Ca2+ in autophagy regulation[J].Cell calcium，2011，50（3）：242-250.

[18] RAVEH T，DROGUETT G，HORWITZ M S，et al.DAP kinase activates a p19ARF/p53-mediated apoptotic checkpoint to suppress oncogenic transformation[J].Nat Cell Biol，2001，3（1）：1-7.

[19] INBAL B，BIALIK S，SABANAY I，et al.DAP kinase and DRP1 mediate membrane blebbing and the formation of autophagic vesicles during programmed cell death[J].J Cell Biol，2002，157（3）：455-468.

[20] KROEMER G，LEVINE B.Autophagic cell death：The story of a misnomer[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2009，9（12）：1004-1010.

[21] KIM H J，CHO M H，SHIM W H，et al.Deficient autophagy in microglia impairs synaptic pruning and causes social behavioral defects [J].Molecular psychiatry，2017，22（11）：1576-1584.

[22] IWASAKI N，SUGIYAMA Y，MIYAZAKI S，et al.An ATF4signalmodulating machine other than GADD34 acts in ATF4toCHOP signaling to block CHOP expression in ERstressrelated autophagy[J].Journal of cellular biochemistry，2015，116（7）：1300-1909.

[23] RUBIO N，COUPIENNE I，DI VALENTIN E，et al.Spatiotemporal autophagic degradation of oxidatively damaged organelles after photodynamic stress is amplified by mitochondrial reactive oxygen species [J].Autophagy，2012，8（9）：1312-1324.

[24] WANG Y F，DING W X，LI T G.Cholesterol and bile acidmediated regulation of autophagy in fatty liver diseases and atherosclerosis[J].Biochimica et biophysica acta，2018，1863（7）：726-733.

[25] OCHOA C D，WU R F，TERADA L S.ROS signaling and ER stress in cardiovascular disease[J].Molecular aspects of medicine，2018，63：18-29.

[26] DU P Z，CHANG Y W，DAI F J，et al.Role of heat shock transcription factor 1（HSF1）upregulated macrophage in ameliorating pressure overloadinduced heart failure in mice[J].Gene，2018，667：10-17.

[27] DOONAN L M，F(xiàn)ISHER E A，BRODSKY J L.Can modulators of apolipoproteinB biogenesis serve as an alternate target for cholesterollowering drugs？[J].Biochimica et biophysica acta（BBA）Molecular and cell biology of lipids，2018，863（7）：762-771.

[28] HASHEMZAEI M，HERAVI R E，REZAEE R，et al.Regulation of autophagy by some natural products as a potential therapeutic strategy for cardiovascular disorders[J].European journal of pharmacology，2017，802：44-51.

[29] ZHAO K，XU X S，MENG X，et al.Autophagy of monocytes attenuates thevulnerability of coronary atherosclerotic plaques[J].Coron Artery Dis，2013，24（8）：651-656.

[30] NAKAI A，YAMAGUCHI O，TAKEDA T，et al.The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in reponse to hemodynamic stress[J].Nat Med，2007，13（5）：619-624.

[31] OKA T，HIKOSO S，YAMAGUCHI O，et al.Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure[J].Nature，2012，485（7397）：251-255.

[32] JIA G H，CHENG G，GANGAHAR D M，et al.Insulinlike growth factor1 and TNFα regulate autophagy through cjun Nterminal kinase and Akt pathways in human atherosclerotic vascular smooth cells[J].Immunol Cell Biol，2006，84（5）：448-454.

[46] ZHONG J，GONG W Q，CHEN J，et al.Micheliolide alleviates hepatic steatosis in db/db mice by inhibiting inflammation and promoting autophagy via PPARγmediated NFкB and AMPK/mTOR signaling[J].International immunopharmacology，2018，59：197-208.

[47] YUE Z Y，JIN S K，YANG C W，et al.Beclin 1，an autophagy gene essential for early embryonic development，is a haploinsufficient tumor suppressor[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（25）：15077-15082.

[48] XIE J，LI Q，DING X，et al.Targeting mTOR by CZ415 inhibits head and neck squamous cell carcinoma cells[J].Cellular physiology & biochemistry，2018，46（2）：676-686.

[49] KOREN I，REEM E，KIMCHI A.DAP1，a novel substrate of mTOR，negatively regulates autophagy[J].Curr Biol，2010，20（12）：1093-1098.

[50] ROSNER M，HANNEDER M，SIEGEL N，et al.The mTOR pathway anditsrole in human genetic diseases[J].Mutat Res，2008，659（3）：284-292.

[51] TERABE T，UCHIDA F，NAGAI H，et al.Expression of autophagy-related markers at the surgical margin of oral squamous cell carcinoma correlates with poor prognosis and tumor recurrence [J].Human pathology，2017，73：156-163.

[52] VAN EDEN W.Immune tolerance therapies for autoimmune diseases based on heat shock protein Tcell epitopes [J].Philosophical transactions of the royal society of London，2018，373（1738）：20160531.

[53] FLORESVALDEZ M A，SEGURACERDA C A，GAONABERNAL J.Modulation of autophagy as a strategy for development of new vaccine candidates against tuberculosis[J].Molecular immunology，2018，97：16-19.

[54] BRUN S，SCHALL N，JELTSCHDAVID H，et al.Assessing autophagy in sciatic nerves of a rat model that develops inflammatory autoimmune peripheral neuropathies[J].Cells，2017，6（3）：1-11.

[55] ZHOU Z Y，WU S Y，LI X Y，et al.Rapamycin induces autophagy and exacerbates metabolism associated complications in a mouse model of type 1 diabetes[J].Indian J Exp Biol，2010，48（1）：31-38.

[56] WANG F J，LI B H，SCHALL N，et al.Assessing autophagy in mouse models and patients with systemic autoimmune diseases[J].Cells，2017，6（3）：1-21.

[57] DURAES F V，NIVEN J，DUBROT J，et al.Macroautophagy in endogenous processing of selfand pathogenderived antigens for MHC class II presentation[J].Frontiers in immunology，2015，6：1-9.

[58] KOVACS J R，LI C，YANG Q，et al.Autophagy promotes Tcell survival through degradation of proteins of the cell death machinery[J].Cell death & differentiation，2012，19（1）：144-152.

[59] LAU C M，BROUGHTON C，TABOR A S，et al.RNAassociated autoantigens activate B cells by combined B cell antigen receptor/Toll-like receptor 7 engagement[J].J Exp Med，2005，202（9）：1171-1177.

[60] HAN J W，ZHENG H F，CUI Y，et al.Genomewide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus[J].Nature genetics，2009，41（11）：1234-1237.

[61] TAO J，DONG J，LI Y，et al.Upregulation of cellular FLICE-inhibitory protein in peripheral blood B lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus is associated with clinical characteristics[J].Journal of the European academy of dermatology & venereology，2009，23（4）：433-437.