尿酸對急性冠脈綜合征患者PCI術后氯吡格雷抗血小板作用的影響

蔡飛 崔翰斌

冠心病的發(fā)病率和致死率持續(xù)升高，已成為我國第一位死因的疾病。抗血小板治療仍是冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療后的防治基石，氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林為指南推薦的重要藥物。近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)不同個體對氯吡格雷的反應性差異較大，學者們把人群中對氯吡格雷呈現(xiàn)低反應性的現(xiàn)象稱為“氯吡格雷抵抗”[1］。研究顯示，影響氯吡格雷抵抗的原因主要與遺傳背景、種族差異、并存疾病、合并用藥及生活方式等有關。尿酸作為動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素，主要歸因于高尿酸血癥促氧化、促炎癥作用。但尿酸對氯吡格雷抗血小板作用的影響鮮有報道。我們前期研究發(fā)現(xiàn)尿酸越高，血小板對氯吡格雷的反應性越低。本研究對不同尿酸水平的PCI術后患者服用氯吡格雷后血小板反應性進行比較，旨在進一步探討尿酸對氯吡格雷抗血小板作用的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年6月至2016年1月寧波第一醫(yī)院收治的急性冠脈綜合征（ACS）患者143例，均為男性，年齡 24～80（61.65±12.33）歲；均行PCI，術前12h內(nèi)給予負荷劑量的阿司匹林300mg（德國拜耳公司生產(chǎn)）和氯吡格雷300mg（商品名:波立維，賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)），術后予拜阿司匹林片（100mg，1 次 /d）聯(lián)合氯吡格雷片（75mg，1 次 /d）雙聯(lián)抗血小板治療。尿酸＞420μmol/L定義為高尿酸血癥[2］，根據(jù)患者尿酸水平分為高尿酸組（67例）和非高尿酸組（76例）。排除標準:肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、嚴重心力衰竭、正服用其他抗凝藥物、近3個月內(nèi)服用抗尿酸藥物及明確影響P450（CYP）2C19活性藥物的患者。記錄明確的心血管病危險因素（包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂、射血分數(shù)）及合并用藥情況。

1.2 方法

1.2.1 血小板反應性檢測 PCI術后服用氯吡格雷1周，采集空腹外周靜脈血5ml，棄初始2ml，用3.2%的檸檬酸鈉抗凝，靜置10min后待檢。采用VerifyNow P2Y12（美國Accumetrics公司）法評估血小板反應性。原理:用二磷酸腺苷（ADP）作為激動劑，加入全血標本后與P2Y12受體結(jié)合，評估血小板對P2Y12受體拮抗劑的反應，結(jié)果以P2Y12反應單位（PRU）表示[3］，同時獲取血小板抑制率。目前對氯吡格雷抵抗的PRU截點值尚未統(tǒng)一，根據(jù)相關研究[4］，本研究將PRU值＞230定義為氯吡格雷抵抗。

1.2.2 CYP2C19基因型測定 采用CYP2C19基因檢測芯片試劑盒（上海百傲科技有限公司生產(chǎn)）檢測CYP2C19基因型多態(tài)性。靜脈采血2ml，加至EDTA抗凝管，充分混勻，血液標本采集后及時檢測，通過樣本DNA抽提-PCR擴增-雜交等步驟，經(jīng)電泳分析得到基因型。CYP2C19等位基因主要是*1、*2、*3型，野生型（*1/*1）為快代謝型，突變雜合型（*1/*2，*1/*3）為中間代謝型，突變純合型（*2/*2，*2/*3，*3/*3）為慢代謝型。

1.2.3 隨訪 自患者行PCI術之日起對兩組患者進行電話、門診隨訪，收集隨訪資料，隨訪12個月，術后12個月兩組患者均聯(lián)合服用氯吡格雷片（75mg，1次 /d）和拜阿司匹林片（100mg，1次 /d），未服用降尿酸藥物。記錄主要心腦血管事件（MACE），包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛、卒中、心力衰竭、惡性心律失常、支架內(nèi)血栓。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s確切概率法；多因素分析采用多元線性回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較[例（%）］

由表1可見，兩組除TG、HDL-C、肌酐、PRU值、血小板抑制率有統(tǒng)計學意義外（P＜0.05或0.01），其余指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組基因型構(gòu)成比較 見表2。

表2 兩組基因型構(gòu)成比較[例（%）］

由表2可見，兩組各基因型構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.61，P＞0.05）。

2.3 兩組PRU值及血小板抑制率比較 高尿酸與非高尿酸組的平均PRU值分別為219.64±56.14、183.93±60.68（t=3.64，P＜0.05）；兩組血小板抑制率分別為（18.16±20.86）%、（26.09±20.69）%（χ2=2.28，P＜0.05）；氯吡格雷抵抗率分別為46.3%、23.7%（χ2=6.878，P＜0.01）。

2.4 PRU影響因素的多元線性回歸分析 見表3。

由表3可見，經(jīng)多元線性回歸分析，尿酸、血糖、血小板計數(shù)對PRU值影響較大，其中尿酸的影響力最顯著（P=0.000）。

表3 PRU影響因素的多元線性回歸分析

2.5 兩組MACE隨訪結(jié)果比較 見表4。

由表4可見，高尿酸組MACE發(fā)生率高于正常尿酸組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.39，P＜0.05），兩組均未發(fā)生明顯出血事件。

表4 兩組MACE隨訪結(jié)果比較[例（%）］

3 討論

研究顯示，約4%～30%的患者存在氯吡格雷抵抗，并發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗與心血管事件密切相關[5］。目前，氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制尚不明確，可能的影響因素有基因多態(tài)性、糖尿病、肥胖、藥物的相互作用、吸煙等[6］。王婷等[7］對老年冠心病PCI術后的血小板活性進行研究，結(jié)果顯示合并高尿酸血癥的患者血液存在高凝狀態(tài)，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗發(fā)生率高。本研究對男性ACS患者進行觀察，高尿酸血癥組PRU值、氯吡格雷抵抗率明顯高于正常尿酸組，血小板抑制率低于正常尿酸組，說明合并高尿酸血癥患者對氯吡格雷抗血小板作用的反應性較低。進一步行線性回歸分析顯示，尿酸因素的標準化偏回歸系數(shù)絕對值最大，尿酸越高，PRU值越大，說明尿酸對氯吡格雷血小板抑制作用的影響較大。其可能機制為:（1）高水平的尿酸可促使活性氧的生成，促進氧化應激反應，損傷血管內(nèi)皮細胞，促進血管平滑肌細胞增殖、增加血小板活性、改變體內(nèi)凝血狀態(tài)[8］；（2）本研究還顯示血糖也是影響PRU值的重要因素，可能當血糖水平增高時，GPⅡb/Ⅲa含量增加，從而促進血小板的聚集。此外，高尿酸組TG較高、HDL-C較低，說明高尿酸血癥患者體內(nèi)存在更多的代謝紊亂以及心血管疾病的危險因素。

研究表明，高尿酸血癥是心血管疾病的危險因素，且已成為冠心病的獨立危險因素，也是冠心病及其他心腦血管疾病不良預后的獨立預測因素[9］。周學敏等[10］研究顯示，高尿酸與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，且為支架植入后1年內(nèi)發(fā)生MACE的獨立預測因素。本研究對PCI術后的兩組患者進行平均1年的隨訪，積極控制血壓、心率、血脂等危險因素，兩組無明顯出血事件發(fā)生，高尿酸組MACE發(fā)生率高于正常尿酸組，提示高尿酸組可能發(fā)生更多的心血管事件。早在1988年，Beeres等[11］發(fā)現(xiàn)動脈硬化斑塊中含有大量的尿酸，頸動脈的粥樣斑塊形成及血管狹窄程度與血尿酸水平呈正相關。近年來的研究顯示，當尿酸水平＞380μmol/L時，體內(nèi)的氧化應激反應顯著加強，進而損傷血管內(nèi)皮，促進血小板活化、聚集。同時釋放多種血管活性物質(zhì)，造成細胞膜損害，血管通透性增加及微循環(huán)障礙，加重缺血再灌注損傷，刺激粥樣斑塊的發(fā)生與發(fā)展，易于形成血栓[12］。同時本研究中高尿酸血癥組相比尿酸正常組存在更高的氯吡格雷抵抗率，血小板活躍程度更高，可能更容易發(fā)生心血管事件。

所以，加強尿酸管理在冠心病尤其是PCI術后的患者中具有更重要的臨床意義。但是本研究納入的病例數(shù)較少，且未入選女性患者，可能存在選擇偏倚。但本研究數(shù)據(jù)真實，可為以后進一步大樣本研究提供依據(jù)。本研究未進一步對高尿酸減弱氯吡格雷抗血小板作用的機制進行探討，未對MACE的影響因素進行回歸分析，有待進一步深入研究。