生育期和絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉中VEGF、Cox-2、ER及PR的表達(dá)及臨床意義

朱莉華 程明軍 鄧娟 曹云桂

【摘 要】目的：探討子宮內(nèi)膜息肉中VEGF、Cox-2、ER、PR的表達(dá)及臨床意義。方法：選取生育期和絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉患者各100例，免疫組化法檢測息肉及周邊的內(nèi)膜組織VEGF、Cox-2、ER與PR的表達(dá)。結(jié)果：息肉組織相比于內(nèi)膜組織，Cox-2和VEGF表達(dá)升高、PR表達(dá)下降（P<0.05），而ER表達(dá)沒有變化（P>0.05），提示Cox-2、VEGF、PR與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病密切相關(guān)。結(jié)論：子宮內(nèi)膜息肉的形成，可能是局部組織血管生成增加、炎癥刺激、腺體分化受限等多因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜息肉（EPs），血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），雌激素受體（ER），環(huán)氧化酶（Cox-2），孕激素受體（PR）

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps， EPs）是婦科常見的宮腔內(nèi)良性病變[1]，是引起不孕的常見原因之一。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可能與局灶子宮內(nèi)膜受雌激素持續(xù)作用或損傷或慢性炎癥刺激及與影響血管形成及間質(zhì)纖維化等相關(guān)因素有關(guān);其中，血管上皮生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子是影響血管發(fā)生和間質(zhì)纖維化的主要細(xì)胞因子[2]。本課題通過對200例患者進(jìn)行免疫組化檢查，以進(jìn)一步明確生育期和絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉中VEGF、Cox-2、ER、PR的表達(dá)及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月至2015年12月因EPs在本院行宮腔鏡EPs切除術(shù)、術(shù)后病理證實為子宮內(nèi)膜息肉的患者共200例，其中生育期組100例，絕經(jīng)后組100例。生育期組患者年齡25～46歲，平均年齡為（43.16±9.66）歲;絕經(jīng)后組患者年齡50～68歲，平均年齡為（55.14±8.53）歲。入組病例6個月內(nèi)均未服用任何激素類藥物。

1.2 設(shè)備與方法

1.2.1 手術(shù)設(shè)備與方法 宮腔鏡手術(shù)器械選用強(qiáng)生公司的雙極汽化切割鏡（雙極電切鏡），灌流液為0.9%氯化鈉溶液。全部采用靜脈麻醉，術(shù)中擴(kuò)張宮頸管至Hegar棒6.5號。設(shè)定膨?qū)m壓力28mmHg，雙極電凝功率60W。用微型剪刀剪除息肉組織，再用活檢鉗鉗夾息肉周圍正常組織，如息肉不能剪除，則使用雙極電凝切除。

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測方法 宮腔鏡術(shù)中取息肉及周圍正常形態(tài)內(nèi)膜常規(guī)病理檢測，同時免疫組化SP法測定息肉及子宮內(nèi)膜組織中VEGF、Cox-2、ER及PR的表達(dá)。免疫組化試劑采用邁新公司生產(chǎn)試劑盒。結(jié)果判斷：顯微鏡下觀察切片，取半定量評分方法，每張切片隨機(jī)選擇5個視野，在高倍光鏡（200×）下分別測定患者子宮內(nèi)膜息肉、息肉旁內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)細(xì)胞中陽性細(xì)胞的平均百分?jǐn)?shù)。每張切片根據(jù)陽性細(xì)胞的百分率分別給予判斷：（-）為未出現(xiàn)反應(yīng)細(xì)胞，0分;（+）為<25%陽性細(xì)胞，1分;（++）為25%～50%陽性細(xì)胞，2分;（+++）為50%～75%陽性細(xì)胞，3分;（++++）為75%～100%陽性細(xì)胞，4分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用率表示，行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Cox-2、VEGF、PR及ER在兩組患者子宮內(nèi)膜及息肉中總的表達(dá)情況

結(jié)果顯示（見圖1、2、3、4，表1），Cox-2、VEGF在患者的子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)，均高于同一患者息肉組織中的表達(dá)（P<0.05）;PR在患者子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)，均低于同一患者息肉組織中的表達(dá)（P<0.05）;ER在患者的子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)，均低于同一患者息肉組織中的表達(dá)（P<0.05）。

2.2 Cox-2、VEGF、ER及PR在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后兩組子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)情況

結(jié)果顯示，Cox-2、VEGF、ER及PR在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后兩組子宮內(nèi)膜息肉組織中表達(dá)的差異，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉（EPs）是由子宮內(nèi)膜腺體、纖維化的內(nèi)膜間質(zhì)及厚壁血管組成的、有蒂（少數(shù)情況下無蒂）的贅生物[3]，是引起異常子宮出血、不孕的婦科常見病;可發(fā)生于青春期后的任何年齡，尤其多見于40～50歲、圍絕經(jīng)期的女性。EPs的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為EPs是一種慢性炎癥;由于有胰島素抵抗的肥胖患者更容易發(fā)生EPs，有學(xué)者認(rèn)為EPs是一種肥胖引起的、代謝綜合征的表現(xiàn)之一[4]。但隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)證明，EPs的發(fā)生和發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，EPs患者的息肉組織中VEGF和Cox-2的高表達(dá)，據(jù)此認(rèn)為EPs作為一種良性增生，局部組織的血管生成增加和局部的炎癥刺激，可能EPs發(fā)生發(fā)展是導(dǎo)致不孕的重要因素之一[6-7]。本研究結(jié)果也提示，子宮內(nèi)膜息肉組織中VEGF和Cox-2的表達(dá)均高于周邊的內(nèi)膜組織，該結(jié)果進(jìn)一步證明，血管生成和局部炎癥刺激可能是EPs發(fā)生發(fā)展的重要相關(guān)因素。然而，也有學(xué)者在研究發(fā)現(xiàn)，Cox-2在31例EPs患者的息肉組織和正常內(nèi)膜組織中表達(dá)并沒有顯著性差異（P>0.05），可能跟樣本量小有關(guān)[8]。

另外，ER和PR廣泛分布于子宮內(nèi)膜腺體上皮和間質(zhì)細(xì)胞中，是子宮內(nèi)膜接受體內(nèi)雌激素、孕激素統(tǒng)一調(diào)節(jié)的物質(zhì)基礎(chǔ)，其含量及分布隨不同生殖狀態(tài)下體內(nèi)EP、PR的水平變化而變化[9-11]。很多學(xué)者認(rèn)為其與內(nèi)膜局部的雌孕激素受體表達(dá)失衡有關(guān)，子宮內(nèi)膜各部位的激素受體含量不同，當(dāng)局部內(nèi)膜受體異常表達(dá)時，內(nèi)膜就會增生形成息肉[12-13]。例如，雌激素使子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜各部分ER含量不同，局部內(nèi)膜受體含量較高時局部，內(nèi)膜增生過盛形成息肉[14];但也有文獻(xiàn)報道，子宮內(nèi)膜局部息肉組織ER的表達(dá)并未增加，提示EPs的發(fā)生不一定是雌激素上調(diào)息肉組織中的ER起的作用，而可能是持續(xù)的雌激素刺激的負(fù)反饋作用，引起輕度的ER表達(dá)下降或不變化[11]。而孕激素受體在PR患者的息肉組織中表達(dá)下降，提示該局部腺體化受限，影響了月經(jīng)期子宮內(nèi)膜的脫落，導(dǎo)致了息肉的形成[9，15-16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管生育期、還是絕經(jīng)期，EPs組織中PR的表達(dá)較正常子宮內(nèi)膜組織表達(dá)有明顯下降（P<0.005），而EPs組織中ER的表達(dá)較正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)的差異沒有顯著性（P>0.005），說明了低表達(dá)的PR可能參與了子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生發(fā)展的病理過程，與文獻(xiàn)報道一致[17]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜息肉EPs作為婦科常見病，尚未找出明確的發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制，可能與遺傳、炎癥刺激、雌/孕激素受體分布不均勻、細(xì)胞增殖/凋亡失衡、局部血管生成異常等多種因素有關(guān)，而且治療后容易復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果表明，EPs患者的息肉組織相比于內(nèi)膜組織，Cox-2、VEGF表達(dá)升高、而PR表達(dá)下降，進(jìn)一步驗證了EPs的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果;同時，這可能是臨床上藥物或手術(shù)切除等單一治療后容易復(fù)發(fā)的原因，從而為該疾病需要綜合的臨床治療提高了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉雨聲，郭銀樹，段華，等.絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉臨床特點分析[J].中國微創(chuàng)外科雜志，2017，17（07）：627-629.

[2] 彭雪冰，劉玉環(huán)，夏恩蘭.子宮內(nèi)膜息肉中VEGF和TGF-β_1表達(dá)的特點[J].山東醫(yī)藥，2012，52（12）：28-30.

[3] 翟翠靜，張紅凱，陳偉東，等.生育期婦女子宮內(nèi)膜息肉組織中MCT、MCC和c-kit的表達(dá)及其意義[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52（08）：558-560.

[4] zkan N T，Tokmak A，Güzel AI，et al.The association between endometrial polyps and metabolic syndrome： a case-control study[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol，2015，55（03）：274-278.

[5] Kolhe S.Management of abnormal uterine bleeding - focus on ambulatory hysteroscopy[J].Int J Womens Health，2018，（10）：127-136.

[6] 肖豫，夏恩蘭，等.COX-2及VEGF在育齡婦女子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)[J].山東醫(yī)藥.2012，52（12）：20-22.

[7] Filho L，Pinto G L，Soares F A.NF-κB and COX-2 expression in nonmalignant endometrial lesions and cancer[J].Am J Clin Pathol，2014，141（02）：196-203.

[8] Kasap E，Karaarslan S，Gur E B，et al.Investigation of the Roles of Cyclooxygenase-2 and Galectin-3 Expression in the Pathogenesis of Premenopausal Endometrial Polyps[J].J Pathol Transl Med，2016，50（03）：225-230.

[9] 黃曉暉，范保維，鄧慶珊.雌激素受體、孕激素受體在不孕癥子宮內(nèi)膜息肉組織中的表達(dá)及其與宮腔鏡術(shù)后妊娠的相關(guān)性[J].中國婦幼保健.2018，33（4）：864-865.

[10] 王寶金，孫博，王新月，等.E2、ER及PR在育齡期婦女子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)[J].醫(yī)藥論壇雜志，2017，38（04）：4-6.

[11] 鄧少君，任紅英，鄧小靈.雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）與子宮內(nèi)膜息肉形成的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2017，28（08）：1508-1510.

[12] 吳曉杰，劉霞，金小英，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)對雌激素受體、孕激素受體及胰島素樣生長因子-1的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（35）：2763-2765.

[13] Lopes R G，Baracat E C，de Albuquerque Neto L C，et al.Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps[J].J Minim Invasive Gynecol，2007，14（03）：300-303.

[14] 王寶金，孫博，王新月，等.E2、ER及PR在育齡期婦女子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)[J].醫(yī)藥論壇雜志，2017，38（04）：4-6.

[15] 蔣嬰，錢旭武，張宜群.化瘀散結(jié)法對子宮內(nèi)膜息肉患者雌孕激素及其受體表達(dá)的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（07）：1188-1191.

[16] 艾冬梅.子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后輔助應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療后雌激素受體和孕激素受體的表達(dá)[J].中國婦幼保健，2016，32（07）：1496-1498.

[17] 李素春，馮苗，潘萍，等.子宮內(nèi)膜息肉患者增殖期及種植窗期性激素及激素受體的改變及意義[J].生殖與避孕，2014，34（12）：986-992.