用基因技術“計劃”生育

愛麗絲·帕克

| 通過線粒體引入第三方的DNA |

當諾亞·舒爾曼在2016年圣誕節(jié)幾天后出生時，他的父母克里斯特勒和埃文絲毫不為他的健康擔心。因為孕期一切順利，分娩也是如此。

但出生沒幾天，諾亞就開始出狀況。他不吃東西，體重開始往下掉，還整天昏昏欲睡。幾位兒科醫(yī)生都勸舒爾曼夫婦放寬心，說他們可能對諾亞的癥狀過于敏感了，因為克里斯特勒是一名護士而埃文是一名醫(yī)師助理——他們的表現在首次當父母的人群中很是典型。“我們都被歸入神經質的父母那一類?！卑Ｎ恼f。

但當諾亞出現喘不上氣的跡象時，驚慌失措的舒爾曼夫婦還是決定趕緊帶他去看急診。接下來的幾個月，諾亞一直待在醫(yī)院里。有一個月，他多次突發(fā)緊急狀況，包括癲癇發(fā)作和心臟病發(fā)作，身體飽受摧殘。在那之后舒爾曼夫婦得知，他們的兒子患上了一種罕見的遺傳性疾病，線粒體受到侵襲。

在全球范圍內，每4000人中就有一人（在美國是每兩萬人中有一人）患線粒體疾病。人體的幾乎每一個細胞里都有線粒體，作為人體的“分子電池”，它們?yōu)榧毎囊磺谢顒犹峁┠芰?。線粒體也有自己的DNA，如果DNA變異，可能導致聽力喪失、糖尿病、肌肉無力、癲癇發(fā)作和心臟病等病癥。目前醫(yī)學界對線粒體疾病束手無策，尚無法運用基因療法來修復或改變受侵襲的線粒體基因。在出生3個月后，諾亞離開了人世。

就在他們盡量去接受兒子的死亡時，舒爾曼夫婦在情緒上再遭重創(chuàng)。醫(yī)生直截了當地說，他們不要再想著生一個生理上健康的孩子了。線粒體變異的發(fā)生方式使得每次懷孕就像是玩生育輪盤賭，變量是他們的孩子受到的影響有多嚴重。“他們面無表情地望著我們，語氣平靜地說我們不會再有一個親生孩子了。”埃文說。醫(yī)生建議他們考慮領養(yǎng)孩子或使用捐獻的卵子來孕育孩子。

雖然也考察了這些選項，但他們仍不打算放棄擁有自己孩子的念頭?！爱敃r我們就意識到要再生一個孩子，”克里斯特勒說，“還記得諾亞出生后，我們抱著他——那種感覺與眾不同，是一種情感的聯(lián)結與紐帶?！?/p>

也就在那時，他們得知了線粒體替代療法（MRT），這是一種很被看好的創(chuàng)新性生育療法，可以讓像舒爾曼夫婦這樣的人生育健康的寶寶。包括使用來自供體的健康線粒體DNA來替代變異的線粒體，同時保持親生父母的DNA完整無缺。傳統(tǒng)的體外人工受孕（IVF），結合了來自父母二人的遺傳物質，在這一療法中再進一步，通過線粒體引入了來自第三方的少量DNA。

“我們正在跨越一道此前從未跨過去的障礙?！备鐐惐葋喆髮W分子遺傳學實驗室醫(yī)學主任平野道雄博士說。作為研究的一部分，他打算把線粒體替代療法用在舒爾曼夫婦身上，“很顯然，（用這種療法孕育的）胚胎或生下的寶寶，生理上有3種不同的DNA來源，這種構想堪稱獨特或者說新穎?！?p>

在年僅3 個月的兒子諾亞因線粒體疾病去世后，舒爾曼夫婦希望再生一個孩子。

像平野道雄這樣從事該領域研究的科學家和舒爾曼夫婦這樣的家庭更容易接受線粒體替代療法。在他們眼里，這是一項被迫切需求的生育措施;而在倫理學家和立法者眼里，它則是一個棘手問題，事關如何界定為人父母的權利，以及永久性改寫某人的遺傳密碼是否合乎道德等。目前基因療法正被用來治療癌癥及其他一些疾病，以測試其療效。因為在這種治療中，改寫遺傳密碼只影響到接受治療者本人。但有些研究涉及修改卵子、精子或胚胎的遺傳密碼，這時科學家們面對的規(guī)則要嚴格得多，因為這些修改會一代代傳遞下去，而倫理學家和立法者還沒作好準備來接受這種科技飛躍帶來的社會影響。

| 新療法拓寬了人類繁衍的邊界 |

線粒體替代療法被認為是基因編輯的一種形式。1978年，隨著受孕的陣地從子宮轉移到實驗室——全球首例試管嬰兒在英國誕生——體外人工受孕重新定義了生育。同樣地，線粒體替代療法——更廣泛地說是它所代表的修改胚胎基因的新時代，拓寬了人類繁衍的邊界。研究者表示，盡管引起了一些擔憂，但該技術值得去追求，因為對線粒體的更廣泛了解可以為不孕不育癥提供新的解決方案，即便是不受線粒體疾病影響的人也可能從中受益。例如，有證據表明，重新激活線粒體可以改善衰老卵子的質量和功能，這使那些想方設法排出足夠多的健康卵子，以便運用體外人工受孕法懷上孩子的大齡女性，成功受孕的幾率增加了將近80%。

“我們真正改變了人們成功受孕并順利生產的幾率。”美國東北大學生物系主任喬納森·蒂利說，他正是這個項目的開創(chuàng)者。

諾亞生病后，舒爾曼夫婦才了解了線粒體疾病以及這種疾病為何常常由母親遺傳給孩子。因為胚胎通常會保留卵子的線粒體，同時卻只保留精子的一小部分線粒體。諾亞一被確診，克里斯特勒就去檢測了基因，發(fā)現自己70%至80%的線粒體發(fā)生了變異，盡管她沒出現任何病癥。

每個卵子含有數十萬至上百萬個線粒體——沒有人真正計算過到底有多少——研究人員最近才發(fā)現，每個線粒體在細胞中的功能各異。雖然細胞的長鏈DNA被緊緊地纏繞在其細胞核中，但線粒體作為一種存在于細胞內的獨立細胞器，自身有著由37個基因構成的DNA。作用于線粒體的變異次數和類型會對細胞產生不同程度的影響，可能導致一系列不可預測的癥狀。

“對于患有線粒體疾病的女性來說，最大的問題是無法知道她們的孩子會在多大程度上發(fā)生變異?！庇~卡斯爾大學生殖生物學教授瑪麗·赫伯特說，她正在領導開展一個項目，在受疾病侵襲的人群中測試線粒體替代療法?！耙幻詴a生變異負荷波動很大的卵子，所以她可能懷上一個完全健康的孩子，也可能懷上一個不健康的孩子，這很難說?！?/p>

控制這種不可預測性的一種方法是體外人工受孕，并進行胚胎植入前基因診斷（PGD），這通常用于多種遺傳性疾病的檢測，包括唐氏綜合癥和肌肉萎縮癥。在這些病癥的治療中，醫(yī)學專家可從一個幾天大的胚胎中提取出一顆細胞，分析其DNA攜帶的變異量。同樣的策略可應用于線粒體DNA，醫(yī)生只會把那些線粒體的變異量少于18%到20%的胚胎植入其母體內，他們認為這種變異量不會導致衰弱癥狀。PGD可在英國和其他國家做，但在美國，這種診斷只能出于研究目的，所以舒爾曼夫婦只得求助于國外的PGD項目，以進行基因篩查。

PGD只能降低下一代患線粒體疾病的風險，而線粒體替代療法由于引入了捐獻者的健康線粒體，可以消除風險，所以舒爾曼夫婦也決定嘗試線粒體替代療法——至少盡可能多地嘗試美國法律目前允許的步驟。不僅美國聯(lián)邦出臺政策，阻止科學家利用政府資金進行人類胚胎研究（理由是這些研究會導致胚胎受到傷害或被銷毀），國會甚至還禁止美國藥監(jiān)局接受考慮批準這一程序的申請——后者負責對包括線粒體替代療法等在內的新療法作出評估。這就是平野道雄為其研究拉來私人贊助的原因，舒爾曼夫婦和其他5對夫婦加入了他的研究?？杉幢闳绱耍仓荒軐嵤┚€粒體替代療法，不能將胚胎植入母體進行妊娠。在政策變化之前，只能先將它們冷凍起來?！澳壳拔覀儠和Ａ搜芯?，”他說，“在獲得批準之前，我們沒法往前一步?！?/p>

哥倫比亞大學的生物學家迪特·埃格利是在卵子內操控DNA的行家里手，當前他正在進行關于基因交換的研究，將含有健康線粒體的捐贈卵子中的DNA移除，代之以女性線粒體疾病患者的卵核DNA。由此產生的卵子包含女患者的DNA和捐獻者的非變異線粒體，它可以與父親的精子結合，形成受精卵，并產下一個幾乎不會患線粒體疾病的孩子。

|“他們擔心我們正在定制嬰兒”|

正在等待捐獻的卵子，以運用線粒體替代療法創(chuàng)造胚胎的舒爾曼夫婦明白有些人為什么會憂心忡忡，因為從遺傳學的角度講，這樣創(chuàng)造出的胚胎不同于將父母的卵子和精子相結合而產生的胚胎。改變卵子、精子或胚胎中的基因，讓準父母們挑揀他們看重并希望孩子具備的特征在理論上成為可能——從眼睛的顏色或身高等物理特征到更復雜的特征，如智力或運動能力。但舒爾曼夫婦希望他們參與的那類研究能幫助人們更好地理解，此種基因干涉的方式其實是在普度眾生，并真正了解線粒體替代療法。

“人們反對它的理由千奇百怪，”埃文說，“他們擔心我們正在定制嬰兒，但人們不理解的是，這不是在創(chuàng)造我們想要的東西，而純粹是為了消除危及人們生命的疾病。”

對于受線粒體疾病困擾的家庭來說，這是唯一的道德使命——運用任何一種可行方案產下自己的健康孩子的權利。線粒體疾病患者、澳大利亞塔斯馬尼亞的心理學家謝莉·貝弗利表示，她迫不及待地希望能有自己的孩子，這樣即便她像哥哥和母親那樣因為此病過早離世，她的生命也會得到延續(xù)?！拔曳浅Ｏ胍粋€遺傳了我和丈夫基因的孩子，因為就算有一天我遭遇不測，我也希望丈夫能看著我們的孩子想：‘你讓我想起了你的媽媽，你的眼睛像她的。”她說，“我們沒想著要定制嬰兒，也不想扮演上帝，我們只想要一個健健康康的孩子。”

這樣做純粹是為了消除對很多人來說都堪稱致命的疾病，而非定制嬰兒。”——埃文·舒爾曼

貝弗利夫婦嘗試過PGD，但經過5個周期的體外人工受孕后，他們得知他們的胚胎因受到線粒體變異的嚴重影響，已經不適合轉移到母體內進行妊娠。“我們的選擇已經不多了，”她說，“線粒體替代療法是我們降低風險的唯一選擇?！?/p>

與美國一樣，線粒體替代療法在澳大利亞尚未獲得批準。然而在去年夏天，該國的一個參議院委員會舉行聽證會，討論是否應該放行線粒體替代療法，聽證會還邀請受線粒體疾病侵擾的家庭前來作為他們的例證。聽證會后，該委員會發(fā)布了一份報告，表示支持線粒體替代療法的研究，前提條件是它被用來幫助像貝弗利這樣的人懷上一個健康寶寶。如果立法通過，澳大利亞將成為世界上第二個批準線粒體替代療法的國家。2015年，英國成為第一個批準此種療法的國家，去年該國研究人員開始使用線粒體替代療法進行一項研究，以幫助遭線粒體疾病侵襲的兩個人懷上健康寶寶。包括赫伯特在內的研究團隊正在小心翼翼地進行著研究，以保護參與者的隱私，并確保研究結果在科技出版物中準確呈現，以供醫(yī)生進行參考。目前他們的研究對象僅限于英國本土夫婦，這有便于在嬰兒出生后對他們給予密切關注。按照計劃，以后其他國家的夫婦也會成為研究對象。

| 修改胚胎基因引發(fā)公眾擔憂 |

他們保持謹慎是有原因的。2016年，紐約市不孕不育專家約翰·張（音譯）博士發(fā)布報告稱，首個運用線粒體替代療法孕育的嬰兒在墨西哥出生，是一名男孩。此后陸續(xù)有此類嬰兒誕生，包括在烏克蘭出生的。但由于這些都是個案研究，該程序的有效性和安全性仍然存在疑問。其中一個疑問是，技術人員到底能多精確地從微小的卵子中去除受線粒體疾病影響的母體核DNA，以及她變異的線粒體DNA有多少可能被無意間帶到供體卵子中。張在2017年發(fā)布的一項研究中表示，在嬰兒的不同組織中，這一可能性介于“檢測不到”到9%之間。約翰·張說他打算定期追蹤這名男孩，直到他18歲，以評估捐獻的線粒體對其健康有何影響（如果有的話）。

參與平野道雄研究的舒爾曼夫婦和其他夫婦意識到，為了懷上孩子，必須對美國法律作出修改。在這個國家，研究胚胎的任何嘗試都會陷入關于墮胎的爭論，爭論胚胎是否應該被認為是有生命權的人，即他們是否應該被當作試驗對象，考慮到這些，成功修改法律的希望很是渺茫。

許多研究人員認為，禁止任何涉及修改人類胚胎基因的研究，比如線粒體替代療法，都是對疾病新療法研發(fā)的限制和阻礙。但他們也承認，在美國之外，一些動作快的科學家已經在對胚胎進行永久性的基因修改，這就走得太遠了，因為目前尚不能確定這些干預措施的安全性和有效性。2018年11月，一位中國生物工程師宣布，他使用一種功能強大卻未經測試的基因編輯工具CRISPR，對一對雙胞胎女孩的胚胎進行基因改造，使她們對艾滋病天然具有抵抗力。消息公布后，科學界和公眾為之震驚。CRISPR的開發(fā)人員指出，目前尚不清楚編輯人類基因組的長期影響，并重申應該暫停修改過基因的人類胚胎移入子宮內孕育的研究。

即使在英國，線粒體替代療法也只能在嚴格監(jiān)管的情況下使用。在決定使用之前，政府會邀請公眾討論該療法的利弊，并且像澳大利亞那樣，聽一聽受線粒體疾病侵擾的家庭怎么說。它也不會批準要求執(zhí)行該程序的任何申請，而是僅僅向紐卡斯爾大學的一個小組發(fā)放許可證，這個小組將在研究中收集數據并報告結果，以便醫(yī)學界從中學習。

美國東北大學生物系主任喬納森·蒂利支持這種逐步的、有條不紊的方法。2012年，蒂利粉碎了一個長期存在的關于女性生育能力的真理——女性一生中排出的卵子數量在剛出生時便已確定，她們不會再產生新的卵子。蒂利則發(fā)現了一種造卵干細胞，或者說是成熟卵子的“前身”，在實驗室條件下確實可以產生新的卵子。如此，從理論上講，女性一生中各個年齡段都可以產生新的卵子。

光有足夠的卵子還不行，它們還得品質優(yōu)良。蒂利發(fā)現，線粒體對產生有活力的卵子至關重要，蒂利對于小鼠的早期研究以及在實驗室中對人體細胞的研究表明，使用激素激活這些線粒體可以恢復卵子功能。用動物作試驗，培育成胚胎后能產下健康的小狗。

對于一些倫理學家來說，蒂利的研究會在生育需求方面導致“滑坡效應”，因為如果卵巢能夠繼續(xù)產生新的、可受精懷孕的卵子，勢必會導致女性更年期的推遲。不過他堅稱：“我們不是要讓一顆40歲的卵子看起來像20歲，而是要確保，在我們竭盡所能幫助那些不孕的女性之后，這顆40歲的卵子能夠自行受精，最終懷孕產子。”

他還在等待更多的研究結果，以觀察這些影響是否也會出現在人的身上。但他和舒爾曼夫婦都相信，如果能讓人們享受到天倫之樂，花時間等待也是值得的?？死锼固乩蘸桶Ｎ南Ｍ^續(xù)生孩子。諾亞在世上走的這一遭，以及他們參與的試驗，在接下來的幾年里不僅會讓他們自己受益，也會讓其他人受益。想到這些，他們便深覺欣慰?！凹词宫F在我們還沒受益，但仍希望終有一天它會讓線粒體疾病患者受益?！笨死锼固乩照f道。