異甘草酸鎂注射液預(yù)防血液腫瘤化療相關(guān)肝損傷多中心臨床協(xié)作研究*

李國輝,陳任安，王文清，秦?zé)槦?，趙萬紅，姚亞洲，張啟科，張亞莉，黃國強，田培軍，張福林，賀鵬程，葛繁梅0，王 一，宋艷萍，耿 惠，王存邦，王景昌，劉 利△

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院(西安710038);2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(西安710004);3. 陜西省寶雞市中心醫(yī)院(寶雞721008);4.甘肅省人民醫(yī)院(蘭州730000);5. 陜西省咸陽市中心醫(yī)院(咸陽712000);6. 陜西省漢中市中心醫(yī)院(漢中 723000);7. 陜西省安康市中心醫(yī)院(安康725000);8. 陜西省延安市人民醫(yī)院(延安716000);9.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西安 710061);10.延安大學(xué)附屬醫(yī)院(延安716000);11.陜西省人民醫(yī)院(西安710068);12.西安市中心醫(yī)院(西安710004);13.青海大學(xué)附屬醫(yī)院(西寧810001);14.蘭州戰(zhàn)區(qū)陸軍總院(蘭州730050);15.解放軍第三醫(yī)院(寶雞721004)

肝臟作為藥物代謝的主要器官，特別容易受到化療藥物的損傷，導(dǎo)致藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury,DILI)。據(jù)WHO統(tǒng)計，DILI已經(jīng)成為全球肝病死亡原因的第5位。對于血液腫瘤患者，DILI已成為我們?nèi)粘９ぷ鞅仨毭鎸Φ膯栴}。然后，目前需要大樣本的數(shù)據(jù)反映國內(nèi)血液腫瘤化療藥物DILI的臨床發(fā)生情況，并研究異甘草酸鎂對不同化療藥物引起DILI的治療作用，指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥。為此，我們設(shè)計了異甘草酸鎂防治惡性血液疾病化療肝損傷的多中心的臨床研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究采用多中心前瞻性、開放、觀察性研究設(shè)計，主要指標(biāo)為觀察肝功能正?；颊呋熀蟾螕p傷發(fā)生率和肝功能異?；颊吒螕p傷程度，次要觀察指標(biāo)為異甘草酸鎂用藥的安全性。病例入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡大于18歲; ②住院且接受化療的惡性腫瘤患者；③要求化療方案：含蒽環(huán)類藥物的方案，每周期劑量≥20mg/m2；或含鬼臼類藥物的方案，每周期劑量≥60mg/m2；或含鉑類藥物的方案，每周期劑量≥80mg/m2；或含環(huán)磷酰胺類藥物，每周期劑量≥400mg/m2；或含阿糖胞苷類的方案，每周期劑量≥10mg/m2；或含甲氨蝶呤類的方案，每周期劑量≥200mg/m2；或含長春新堿類的方案，每周期劑量≥1.4mg/m2；或含高三尖酯堿類的方案，每周期劑量≥2.5mg/m2；或含門冬酰胺霉類的方案，每周期劑量≥10000U/m2；④機體狀況ECOG評分0～2分；⑤血清總膽紅素≤1.5×μmol/L；ALT、AST≤2.5U/L；三大常規(guī)(血、尿和大便糞)、腎功能和心電圖基本正常；⑥預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1周內(nèi)應(yīng)用過或正在應(yīng)用其他甘草酸靜脈制劑的患者；②嚴(yán)重的心臟病、肝腎疾病及其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者；③哺乳期和妊娠期婦女；對甘草酸類等防止肝損傷藥物有過敏史者；④正在參加其他藥物臨床研究者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；②異甘草酸鎂使用﹤7d或每天使用﹤200mg。中止標(biāo)準(zhǔn)：退出研究是指已入選的受試者，在研究過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進行研究的情況，由研究者決定中止或者受試者要求退出本研究。

2 治療方法 每例受試者完成1個化療療程的治療觀察?；熼_始前1d給予200mg的異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn))靜脈滴注,1次/d，連續(xù)用藥至1個化療療程結(jié)束后，異甘草酸鎂注射液用藥須≥7d(至少不少于5d)。

3 評價指標(biāo)

3.1 有效性評價:主要是肝功能生化指標(biāo)，肝功能(ALT、AST、T-BIL、D-BIL、ALP和GGT)：用藥前3 d內(nèi)、用藥1周后或出院前檢查1次，共2次。評價應(yīng)用化療藥物后肝損傷的發(fā)生率。

3.2 安全性評價；根據(jù)NCI-CTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)密觀察化療前、后實驗室檢查結(jié)果正常或異常的變化情況，判斷該改變與異甘草酸鎂注射液和(或)化療藥物的關(guān)系。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 遵循意向性治療原則(Intention to treat,ITT)，包括至少使用過1次研究用藥的受試者全部納入全分析集(Full analysis sets,FAS)分析；按照方案的要求使用了研究用藥、沒有使用違禁藥物、并且無嚴(yán)重違反方案的受試者歸入符合方案集(Per-protocol sets,PPS)分析；使用過試驗藥品并至少有1次安全性評價記錄的病例即納入安全性分析集(Safety set)分析；而脫落定義為任何原因致受試者不能完成方案和要求的隨訪，不能夠進行有效性和安全性評價者。

本研究的主要分析為肝功能異常率的差異性檢驗，化療前后肝功能異常率及安全性比較采用配對t檢驗。不同化療藥物對肝功能的影響比較采用Fisher’s精確概率法。兩組間比較，所有假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗(Two-side test)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者一般情況 全國共15家醫(yī)院參與本研究，共入組1567例接受化療的惡性血液病患者；有56例未按照研究方案的要求用藥，無法進行有效性評價，故納入FAS分析的為1511例。其中急性髓系白血病552例，急性淋巴細胞白血病115例，慢性粒細胞白血病73例，慢性淋巴細胞白血病24例，淋巴瘤580例，多發(fā)性骨髓瘤113例，骨髓增生異常綜合征38例，其它16例。男性833例，女性678例，中位年齡49歲，異甘草酸鎂中位輸注7d(8.09±2.29d)。化療方案中共包含62種化療藥物，其中應(yīng)用阿糖胞苷792例，環(huán)磷酰胺 325例，吡柔比星221例，甲氨蝶呤199例，伊達比星181例，長春新堿143例，地塞米松142例，三氧化二砷114例，依托泊苷111例，阿克拉霉素 98例，米托蒽醌91例，高三尖杉酯堿90例，醋酸潑尼松75例，福達拉濱71例，培門冬酶69例，地西他濱54例。其他應(yīng)用例數(shù)較少的化療藥物還有阿霉素、表阿霉素、多柔比星、柔紅霉素、長春地辛、長春瑞濱、博來霉素、氮烯咪胺、異環(huán)磷酰胺等。

2 異甘草酸鎂的預(yù)防效果 對1511患者化療前后肝功能進行分析，化療后ALT、AST、T-BIL、D-BIL、ALP及GGT較化療前均無增高，反而明顯降低,見表1。化療前ALT、AST、T-BIL、T-BIL、ALP、GGT正常的患者分別為969例、1151例、928例、1181，1394，1158例，化療過程部分患者出現(xiàn)不同程度肝損傷，其中T-BIL異常率最高，為15.19%，其它指標(biāo)異常率分別為3.2%、1.56%、6.01%、6.13%、1.01%,見表2?；熐案喂δ墚惓５幕颊撸熀蟾喂δ茌^前好轉(zhuǎn)，化療前后肝功能指標(biāo)改善有統(tǒng)計學(xué)差異,見表3。

表1 1511例患者化療前后肝功能指標(biāo)分析

3 異甘草酸鎂預(yù)防肝功能損傷的亞組分析 不同藥物是否會影響異甘草酸鎂的保肝效果，我們對肝功能正常的患者化療后肝臟的情況進行亞組分析。即便在輸注異甘草酸鎂的情況下，三氧化二砷仍造成AST、ALP異常率達4.85%及6.78%，而VP16化療后15.46%患者GGT增高，單項肝功能的異常率均明顯高于其它藥物,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

4 安全性分析 使用異甘草酸鎂對藥物性肝損傷進行防治，在治療前后患者的腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)、血壓等比較，均沒有統(tǒng)計學(xué)差異,見表4。

表2 不同化療藥物對肝功能指標(biāo)的影響[%(例/n)]

續(xù)表

D-BIL異常率(%)P值 GGT異常率(%)P值A(chǔ)LP異常率(%)P值全部患者6.01(71/1181)-6.13(71/1158)-1.01(14/1394)-阿糖胞苷6.89(43/624)0.225.21(31/595)0.220.80(6/748)0.434環(huán)磷酰胺4.74(12/253)0.3755.91(15/254)10.35(1/289)0.324吡柔比星6.5(13/200)0.7446.60(13/197)0.7451.21(3/247)0.724甲氨蝶呤4.29(7/163)0.3793.03(5/165)0.081.03(2/194)1伊達比星8.55(13/152)0.1986.20(8/129)11.70(3/176)0.405長春新堿4.81(13/270)0.3851.34(4/298)<0.0010.31(1/323)0.21三氧化二砷6.06(6/99)11.82(2/110)0.0576.78(4/59)0.002依托泊苷5.17(3/58)115.46(15/97)<0.0010(0/94)0.617

表3 化療前肝功能異?；颊吒喂δ苤笜?biāo)分析

表4 異甘草酸鎂安全性評價

討 論

據(jù)WHO統(tǒng)計，隨著化學(xué)藥品的廣泛應(yīng)用，DILI逐年增多，已高居肝病死亡原因的第5位[1]。化療是血液腫瘤的主要治療手段，但一項來自國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物也是導(dǎo)致DILI的主要原因，占15.3%，位居第3位[2]。多數(shù)化療藥物可能導(dǎo)致急性DILI，肝損傷一旦發(fā)生，將會影響療效，并可能危及生命，化療可能導(dǎo)致的DILI成為血液科醫(yī)生化療前必須評估的問題。

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，具有強效、親脂、作用迅速、半衰期長等特點，它可調(diào)節(jié)由炎性刺激誘導(dǎo)的PLA2/AA、NF-κB及MAPK/JNK/STAT3通路中的炎性因子活性，調(diào)控關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號在起始階段的代謝水平，從而抑制多種病因介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。研究證明，異甘草酸鎂能有效預(yù)防及治療多種實體腫瘤化療藥物導(dǎo)致的DILI[3-4]，已被《藥物性肝損傷診治指南》IA類推薦治療ALT明顯增高的急性肝細胞型或混合型DILI[5]。血液腫瘤化療藥物劑量往往遠大于實體腫瘤，化療后DILI的風(fēng)險更高，迄今我們并沒有看到異甘草酸鎂防治血液腫瘤化療后肝損傷的多中心研究，本研究通過更廣泛的人群觀察、評價了異甘草酸鎂的療效。

既往研究中發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤化療相關(guān)肝損傷發(fā)生率高達62.63%[4]，所以所有患者均應(yīng)用異甘草酸鎂，未設(shè)置空白對照組。在本研究中，化療前肝功能正常的患者，化療后整體肝功能指標(biāo)較前并無增高，證實異甘草酸鎂對化療后肝損傷有較好的預(yù)防作用?；熐案喂δ苷５幕颊咧?，T-BIL異常率稍高，但ALT、AST、T-BIL、D-BIL、ALP及GGT異常率均較低，也低于文獻報道，這可能提示血液腫瘤化療后更容易出現(xiàn)膽汁淤積型DILI[4，6]。肝功能異常的患者多隨著化療藥物的停用而逐漸改善?；熐耙殉霈F(xiàn)肝損傷的患者，化療后肝功能指標(biāo)均明顯改善，提示異甘草酸鎂對化療后肝損傷有較好的治療作用。

本研究中，阿糖胞苷是應(yīng)用最廣泛的化療藥物，文獻報道白血病應(yīng)用阿糖胞苷化療后DILI發(fā)生率高達37%～85%。Zimmerman HJ等[7]發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷的肝臟毒性具有劑量限制性，例如小劑量時AST異常率為5%～10%，而大劑量時達22%～75%。在本研究中阿糖胞苷導(dǎo)致的DILI發(fā)生率遠低于國內(nèi)外報道,除了異甘草酸鎂的作用，阿糖胞苷每日劑量從20mg至12g,也是導(dǎo)致本研究中DILI發(fā)生率較低的原因。我們發(fā)現(xiàn)不同化療藥物導(dǎo)致DILI的發(fā)生率并無明顯差異，可能與化療方案中往往包含多個藥物，難以評價具體是由哪種藥物造成的肝損傷。惡性腫瘤患者化療時，除可因化療藥物的直接細胞毒作用和藥物代謝后造成肝細胞超負荷導(dǎo)致肝損傷外，還可因原發(fā)病、化療后骨髓抑制期發(fā)生的各種感染以及隨之應(yīng)用的各種抗生素導(dǎo)致肝損傷。血清ALT、ALP、GGT和T-BIL 等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI 的主要實驗室指標(biāo)，相對而言三氧化二砷造成AST、ALP異常率較高，但該指標(biāo)特異性均不高，血清ALT 的上升較AST 對診斷DILI 意義可能更大[8]。

綜上所述，異甘草酸鎂注射液與化療藥物同時應(yīng)用，能夠防治血液腫瘤化療藥物相關(guān)性肝損傷，明顯降低其發(fā)生率。本研究僅關(guān)注了臨床上最常應(yīng)用的數(shù)種化療藥物，但異甘草酸鎂在防治新的化療藥物、分子靶向藥物和免疫抑制劑引起的肝損傷效果如何，如何優(yōu)化異甘草酸鎂的療程、劑量等尚需進一步探索。