血液透析聯(lián)合血液灌流對尿毒癥患者毒素清除率、炎性因子、鈣磷代謝及免疫功能的影響*

陳 昕，張 瑩

陜西省漢中市中心醫(yī)院腎內(nèi)科(漢中 723000)

近年來，隨著尿毒癥(慢性腎功能衰竭)發(fā)病率的逐漸增高，尿毒癥的臨床治療日益受到社會各界的普遍重視。維持血液透析(Hemodialysis，HD)是目前治療尿毒癥的主要方法，對于改善患者長期水鈉潴留、酸堿失衡、維生素代謝紊亂等病理生理現(xiàn)象及提高生存率有不可替代的作用，因而血液透析通路被稱為患者的生命線[1]。然而，由于患者自身腎臟的萎縮及功能的喪失，長期HD會產(chǎn)生微炎癥狀態(tài)、鈣磷代謝紊亂，加之尿毒癥患者多合并營養(yǎng)不良、貧血，免疫功能較差，極易發(fā)生血壓異常、心律失常、呼吸系統(tǒng)感染、低白蛋白血癥、低血紅蛋白血癥、肌肉痙攣等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康[2]?？梢娢⒀装Y狀態(tài)、鈣磷代謝及免疫功能對評估尿毒癥患者治療效果有重要意義。而近年來逐漸有報道[3-4]證實血液灌流(Hemoperfusion，HP)可提高毒素清除率。為此，本研究以炎性因子、鈣磷代謝及免疫功能為評價指標(biāo)，進一步研究HD聯(lián)合HP治療尿毒癥患者的臨床效果。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年9月至2018年1月期間我院腎病內(nèi)科收治的膿毒癥患者80例，按就診順序編號，然后以隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各40例。試驗組男16例，女24例，年齡35～80歲，平均(50.22±10.15)歲；體質(zhì)指數(shù)(Body mass index，BMI)17～24kg/m2，平均(19.63±2.21)kg/m2；透析時間7～67(34.55±7.19)月；原發(fā)病分類：慢性腎小球腎炎15例、糖尿病腎病11例、高血壓性腎病7例、慢性間質(zhì)性腎炎5例、原發(fā)性小血管炎2例。對照組男19例，女21例，年齡30～78歲，平均(50.55±9.37)歲；BMI 17～24kg/m2，平均(19.55±2.50)kg/m2；透析時間8～69(36.07±8.20)月；原發(fā)病分類：慢性腎小球腎炎16例、糖尿病腎病10例、高血壓性腎病8例、慢性間質(zhì)性腎炎4例、原發(fā)性小血管炎2例。兩組上述各項基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合醫(yī)院倫理委員會及赫爾辛基宣言關(guān)于生物學(xué)人體試驗的相關(guān)要求。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～80歲；②臨床表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查結(jié)果符合《內(nèi)科學(xué)》[5]尿毒癥(慢性腎臟病5期)診斷，伴代謝性酸中毒、腎性貧血、甲狀腺功能亢進等臨床癥狀，血肌酐>707μmol/L，尿素氮>28.6mmol/L，腎小球濾過率<10ml/L；③每周透析3～4次，4h/次；④積極配合治療，臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往進行過腎移植、腹膜透析；②合并嚴(yán)重的心肺功能障礙及血液系統(tǒng)病變；③并發(fā)嚴(yán)重急慢性感染性疾??；④合并先天性免疫性疾??；⑤近1個月內(nèi)應(yīng)用抗炎藥、免疫抑制劑類藥物；⑥已經(jīng)發(fā)生心臟瓣膜鈣化或風(fēng)濕性瓣膜病、先天性心臟病等引起的心臟瓣膜病變；⑦有精神性疾病或認(rèn)知功能障礙。

2 治療方法 所有患者均常規(guī)給予補鈣、糾正貧血干預(yù)。對照組患者僅給予HD治療，采用德國費森尤斯F6聚砜膜透析器，透析液為碳酸氫鹽，抗凝采用肝素，血流量200～250ml/min，溫度為36.5～37.5℃，透析液流量約500ml/min，每周透析3～4次，4h/次。試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合HP治療，每2周進行1次血液灌流，將一次性樹脂灌流器串聯(lián)在透析器之前，HD加HP同時進行，先治療2h，達到飽和后取下灌流器，繼續(xù)常規(guī)HD 2h。

3 觀察指標(biāo) 所有患者均于治療前、治療12周后清晨抽取外周靜脈血4ml，3500r/min離心處理(離心半徑15cm)10min，取上清液于-80℃保存待檢。①毒素清除率：以全自動生化分析儀檢測血清相關(guān)毒素含量，包括血肌酐、血尿素氮、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白等。②炎性因子：采用免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。③鈣磷代謝：以酶法檢測血鈣、血磷含量。④免疫功能：采用免疫透射比濁法檢測血清IgA、IgG、IgM水平及補體C3、C4水平。

結(jié) 果

1 兩組治療前后毒素清除情況比較 兩組治療前血清相關(guān)毒素含量比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后血肌酐、血尿素氮、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白含量明顯下降，且試驗組血肌酐、血尿素氮、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白含量較對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且試驗組血肌酐、血尿素氮、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白清除率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1～2。

表1 兩組治療前后毒素清除情況比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組治療后毒素清除率比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較 兩組治療前血鈣、血磷水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后試驗組血鈣明顯升高，血磷明顯降低，且顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較 兩組治療前血清炎癥指標(biāo)濃度比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α濃度明顯降低，且顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

4 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較 兩組治療前血清免疫指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后血清IgA、IgG、IgM水平及補體C3、C4水平均明顯升高，且試驗組IgA、IgM及補體C3、C4水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表3 兩組治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)水平

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表5 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

討 論

HD可通過模仿腎臟部分功能實現(xiàn)清除體內(nèi)毒素，糾正電解質(zhì)紊亂繼而改善尿毒癥患者的臨床癥狀，延長生存期的目的，但其通常僅僅可很好地清除體內(nèi)分子量小于500KD的小分子毒素物質(zhì)，如血肌酐、血尿素氮等，而對于甲狀旁腺素、β2-微球蛋白等大分子毒素清除效果有限，而這些大分子毒素在體內(nèi)長期蓄積可能造成患者神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)異常，增加并發(fā)癥風(fēng)險[6]。同時，HD對于CRP、IL-6、TNF-α等較大分子量的炎性介質(zhì)清除效果較差，且維持性HD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，主要原因體現(xiàn)在自身腎臟功能的衰竭導(dǎo)致患者體內(nèi)炎性因子的清除能力下降，一旦機體受到各種微生物、內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物及體內(nèi)蓄積的化學(xué)物質(zhì)刺激時，并容易通過透析膜進入血液循環(huán)，CRP、IL-6、TNF-α等炎性蛋白和炎性因子的釋放大大增加，進而引發(fā)全身性慢性炎性反應(yīng)或促進炎癥狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展[7]。研究[8]顯示，尿毒癥患者長期HD過程中產(chǎn)生死亡微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致心血管疾病的直接因素，也是導(dǎo)致患者死亡的重要誘因。鈣磷代謝紊亂、皮膚瘙癢也是尿毒癥患者較為常見的重要并發(fā)癥之一，通常鈣磷代謝經(jīng)過PTH-維生素D軸維持機體內(nèi)血鈣水平，并調(diào)節(jié)血磷平衡[9]。隨著患者尿毒癥患者腎臟功能的衰竭，PTH-維生素D軸功能減弱，進一步損害機體代償機制，從而出現(xiàn)低鈣、高磷及甲狀旁腺組織增生等癥狀。另外，近年來不少研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，由于機體綜合狀態(tài)不佳，腎功能嚴(yán)重?fù)p傷甚至衰竭，尿毒癥患者體內(nèi)存在明顯的免疫異常表現(xiàn)，尤其是免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及補體C3、C4異常。龔英峰[12]等的報道顯示，相比于健康人，尿毒癥患者體內(nèi)的免疫球蛋白水平明顯低，特別是IgM降低最為明顯，除了與機體發(fā)生炎癥反應(yīng)有關(guān)以外，可能與患者營養(yǎng)不良有關(guān)；而補體成分中的C3、C4亦顯著降低，補體C3補體水平降低的主要原因為體內(nèi)大量的毒素不斷地激活補體，導(dǎo)致消耗增多；而C4水平的降低考慮可能為機體殘存體液免疫功能在各種物質(zhì)的刺激下補體被激活而引起的非特異性免疫應(yīng)答。因此，有效抑制炎性反應(yīng)，改善鈣磷代謝紊亂，增強機體免疫能力對改善HD患者生命質(zhì)量及預(yù)后具有重要意義。

不同于HD，HP主要借助于體外循環(huán)，將患者血液引入裝有吸附劑(苯乙烯 /二乙烯苯聚合而成的大孔高分子聚合物吸附量大，吸附速度快，血液相容性好)的灌流器中，通過吸附、過濾等作用得以清除某些外源性或內(nèi)源性毒素，然后將凈化了的血液輸回患者體內(nèi)，繼而實現(xiàn)血液凈化。由于灌流器中的吸附劑為大孔高分子聚合物，可吸附HD無法清除的大、中分子毒素，如甲狀旁腺素、β2-微球蛋白等，但其對于小分子毒素清除有限，因而，臨床學(xué)者推薦HP聯(lián)合HD治療尿毒癥[13-14]。本研究結(jié)果亦顯示治療后試驗組血清血肌酐、血尿素氮、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白含量較對照組下降更顯著，且血肌酐、血尿素氮、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白清除率明顯高于對照組。尤其值得關(guān)注的是，HP聯(lián)合HD有效提高尿毒癥患者大、小分子毒素清除率，繼而可持機體內(nèi)血鈣水平和調(diào)節(jié)血磷平衡，并可通過減少各種微生物、內(nèi)毒素的蓄積而減輕炎癥反應(yīng)，還可減少毒素對補體的激活，進一步改善免疫功能[15]。故本研究治療后試驗組血鈣，IgA、IgM及補體C3、C4水平明顯升高，血磷，血清CRP、IL-6、TNF-α濃度明顯降低，且顯著優(yōu)于對照組，證實HD聯(lián)合HP可并對減輕炎癥反應(yīng)、維持鈣磷代謝平衡、改善免疫功能有積極作用。