經(jīng)微導(dǎo)管注射替羅非班聯(lián)合Solitaire支架取栓治療急性腦梗死21例臨床研究*

陸俊杰，張 洋，張清清，陳國芳，鄭 偉，王 磊，張冠群，傅新民

江蘇省徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (徐州 221009)

急性腦梗死發(fā)生4.5 h內(nèi)為最佳的靜脈溶栓時機(jī)。但其再通血管的效率僅為30%左右，良好預(yù)后僅為15%左右，且時間窗僅為4.5 h以內(nèi)。臨床上大部分患者過了靜脈溶栓時間窗，我們償試動脈溶栓、機(jī)械碎栓、以及支架取栓等血管內(nèi)治療開通閉塞的血管，挽救缺血半暗帶神經(jīng)血管單元。進(jìn)行血管內(nèi)治療不僅能夠充分地估患者病變血管的情況，經(jīng)微導(dǎo)管超選到責(zé)任動脈血管內(nèi)注射小劑量的替羅非班，利用腦動脈支架等進(jìn)行取栓治療，必要時對狹窄血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張和(或)支架植入術(shù)以開通閉塞的腦動脈，盡快恢復(fù)腦血管血流供應(yīng)，減少腦組織梗死范圍，從而減少缺血性腦卒中的后遺癥或死亡率。動脈粥樣硬化型腦梗死行機(jī)械取栓治療時，容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷、血小板活化，進(jìn)而出現(xiàn)原位血栓形成，并引起血管再閉塞。而亞洲人群顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生率更高。

顱內(nèi)閉塞血管能否及時再通與急性腦梗死患者的預(yù)后密切相關(guān)。 近幾年來,我院應(yīng)用Solitaire AB支架機(jī)械取栓聯(lián)合經(jīng)微導(dǎo)管注射小劑量替羅非班、球囊擴(kuò)張和(或)支架植入等多模式血管內(nèi)治療顱內(nèi)大血管閉塞性急性腦梗死，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

1 研究對象 2015年7月至2018年3月在徐州市中心醫(yī)院急診或由外院120救護(hù)車轉(zhuǎn)來本院急診的患者，通過綠色通道優(yōu)先入住醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中病區(qū)，在急診優(yōu)先行頭頸聯(lián)合CTA檢查，部分患者優(yōu)先行頭顱MRA檢查，以上二者之一影像學(xué)檢查提示本次急性腦梗死患者的顱內(nèi)責(zé)任大血管完全閉塞，患者家屬知情同意后，患者直接由急診室進(jìn)入本院導(dǎo)管室行急診腦血管造影，并進(jìn)行多模式血管內(nèi)治療，連續(xù)入選示責(zé)任血管完全閉塞的急性腦梗死患者共106例。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～86歲;臨床診斷急性腦梗死,且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)>6分,持續(xù)30 min以上;發(fā)病時間8 h 內(nèi)(后循環(huán)根據(jù)情況最多不超過12 h )的患者，影像證實(CTA/MRA/DSA)的顱內(nèi)大動脈閉塞:頸內(nèi)動脈 ，大腦中動脈M1/M2段，大腦前動脈A1/A2段，基底動脈，椎動脈V4段，大腦后動脈P1段；本次卒中之前mRS評分>2分；預(yù)期壽命小于3個月的患者或因其它原因無法完成該研究；DSA檢查禁忌，嚴(yán)重造影劑過敏或碘造影劑絕對禁忌；妊娠試驗陰性但拒絕采取有效避孕措施的育齡期女性，妊娠期或哺乳期婦女；因精神疾患、認(rèn)知或情緒障礙無法完成本研究者;經(jīng)腦動脈支架取栓治療不超過2次后，仍有21例患者仍未再通,再次支架取栓聯(lián)合經(jīng)微導(dǎo)管注射替羅非班，15 min內(nèi)經(jīng)微導(dǎo)管注入0.2μg/(kg·min)，之后繼以0.1μg/(kg·min)的速率持續(xù)23.75 h外周靜脈泵入。在腦血管造影期間、血管內(nèi)治療術(shù)中和術(shù)后均不間斷，持續(xù)共計24 h后停用替羅非班。

2 治療方法 患者入院后經(jīng)綠色通道盡快完成術(shù)前相關(guān)檢查以排除禁忌癥，同時簽署知情同意書，并控制血壓,維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等術(shù)前準(zhǔn)備。包括急診行頭顱CT、頭顱MRI +DWI+MRA或頭頸聯(lián)合CTA檢查，影像學(xué)檢查提示腦動脈閉塞后立即行DSA及綜合血管內(nèi)治療?；颊咝g(shù)前取平臥位，采取局麻，必要時全麻麻醉下，右側(cè)股動脈處置入動脈鞘管，行全腦血管造影以明確病變部位并評估側(cè)支代償情況。如發(fā)現(xiàn)血管閉塞或次全閉塞且為責(zé)任血管，則行血管內(nèi)治療(圖1)。微導(dǎo)管內(nèi)注入替羅非班，總量0.2μg/(kg·min)。15min后再次行支架取栓術(shù)，同時外周靜脈繼續(xù)泵入替羅非班0.1μg/(kg·min)。準(zhǔn)確定位后進(jìn)行支架取栓術(shù)(圖2)。然后根據(jù)病變血管直徑選用合適Solitaire AB 支架置入病變血管內(nèi)并展開行取栓治療(圖3)。必要時可行多次取栓,一般不超過3次，復(fù)查造影觀察病灶血管是否通暢(圖4)。

復(fù)查造影示血管前向血流通暢，TICI分級2b以上，則局部縫合器縫合股動脈穿刺處并加壓包扎,手術(shù)完成。術(shù)后根據(jù)情況給予以分子肝素鈣(0.4ml/d)抗凝，并給予尼莫通(5ml/h)解除腦血管痙攣， 控制收縮壓在110～140mmHg。 如果術(shù)前或術(shù)中給予rt-PA的患者則術(shù)后24 h再服用用阿司匹林100mg/d、 氯吡格雷75mg/d，并維持治療1個月,1月后僅單獨長期口服拜阿司匹林100mg/d。如果患者沒有行rt-PA靜脈或動脈溶栓治療，則立即給予阿斯匹林及氯吡格雷口服或鼻飼。如果術(shù)中行球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)，則口服拜阿司匹林100mg/d、 氯吡格雷75mg/d,共計3～6個月，并且術(shù)中給予負(fù)荷量的阿斯匹林300mg ,氯吡格雷300mg 一次納肛或者術(shù)中及術(shù)后持續(xù)泵入替羅非班0.1μg(kg·min)共計24h，3～6個月后行阿斯匹林100mg/d或氯吡格雷100mg/d長期服用。

3 觀察項目 術(shù)后腦梗死溶栓治療分級(TICI),術(shù)后TICI分級<2b級定義為腦灌注不良[1]。介入治療后5～7 d復(fù)查頭顱DWI+MRA或頭顱聯(lián)合CTA檢查，評估腦血管再通情況。院內(nèi)及出院后30 d的主要不良腦血管事件，包括：死亡、非致命性再梗死、靶血管血運重建。對比患者術(shù)前、出院時的NIHSS評分。出院后隨訪方式為電話詢問以及門診復(fù)診。院內(nèi)出血事件的發(fā)生率。患者術(shù)后3 個月改良Rankin評分(modified rankin scale,mRS)評估患者的預(yù)后狀況等。

結(jié) 果

21例患者行補(bǔ)救性血管內(nèi)治療患者中：分別有大腦中動脈及頸內(nèi)動脈血栓形成1例，單純頸內(nèi)動脈血栓形成4例,單純大腦中動脈血栓形成7例，,基底動脈及其分支血栓形成9例。閉塞血管復(fù)查造影示TICI分級在2b級以下，經(jīng)補(bǔ)救性血管再通治療后術(shù)后腦梗死溶栓治療分級TICI 2b/3級18例(85.7%)?；颊呔窗l(fā)生再發(fā)腦梗死及責(zé)任血管血運重建事件。良好預(yù)后10例(47.6%)。所有患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。住院及隨訪期間，2例患者在術(shù)后死亡，1例術(shù)后3d因腦疝死亡，1例術(shù)后半月因肺部感染死亡。術(shù)前患者 NIHSS 平均評分為(14．56±5．87) 分,術(shù)后1周平均評分為(4．39±3．24)分,手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。術(shù)前與術(shù)后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

急性腦梗死經(jīng)血管內(nèi)介入治療或靜脈溶栓治療后即便梗死相關(guān)動脈前向血流恢復(fù)TICI 3級，但達(dá)不到組織水平真正意義上的再灌注，因為雖然罪犯血管再通，但腦細(xì)胞有效灌注量有限，即無效再通。臨床可表現(xiàn)為顱內(nèi)閉塞動脈成功再通后近遠(yuǎn)期預(yù)后不理想，神經(jīng)癥狀進(jìn)行性惡化。

近年來，針對急性腦梗梗死再灌注治療后的微循環(huán)障礙，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究，這些研究主要集中在如何減少和防止微循環(huán)栓塞以及阻斷導(dǎo)致再灌注損傷的各個通路，如氧離子自由基釋放、中性粒細(xì)胞聚集阻塞毛細(xì)血管、細(xì)胞和間質(zhì)性水腫、微血管痙攣、內(nèi)皮功能失調(diào)等腦保護(hù)各個方面。

在腦梗死患者血栓早期形成過程中血小板起到了至關(guān)重要的作用，膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以減輕血栓的形成，減輕對微循環(huán)的破壞作用，從而提高腦細(xì)胞組織再灌注水平。腦血管造影顯示罪犯病變?yōu)楦哐ㄘ?fù)荷病變、支架內(nèi)血栓形成率較高，積極應(yīng)用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅱ a受體拮抗劑可以減少再通血管的再次閉塞可能性，提高腦細(xì)胞組織水平再灌注效果。動脈粥樣硬化型腦梗死行機(jī)械取栓治療時，容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷、血小板活化，并引起血管再閉塞[2]。 而亞洲人群顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生率更高[3]。既往研究也發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者行機(jī)械取栓治療時， 發(fā)生再閉塞的概率較高，為16%～18%[4]。 因此，尋找一種能夠預(yù)防機(jī)械取栓后血管再閉塞的治療方法具有非常重要的臨床意義。

替羅非班是一種選擇性非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，可以抑制血小板聚集，從而預(yù)防動脈粥樣硬化型腦梗死取栓后原位血栓導(dǎo)致的再閉塞。 同時，替羅非班應(yīng)用于急性腦梗死的安全性已被急性缺血性卒中替羅非班安全性試驗所驗證[5]。

急性腦梗死的病變血管往往有較高的血栓負(fù)荷和較多的動脈粥樣硬化斑塊碎片，藥物治療在這些方面有一定的局限性。腦血管支架取栓主要應(yīng)用于罪犯血管血栓負(fù)荷或直徑較大和顱內(nèi)責(zé)任動脈已經(jīng)完全閉塞的患者，可以直接拉出懸浮于支架上的血栓和致栓物質(zhì)(病灶處所釋放的炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì))。盡管通過急性腦梗死的機(jī)械取栓治療，患者的90d預(yù)后已經(jīng)得到很大改善[6]，但是仍然有部分患者由于血管無法成功再通而導(dǎo)致預(yù)后不良。 既往相關(guān)研究報道患者經(jīng)過血管內(nèi)治療后責(zé)任血管的再通率為 66%～76%，而90d預(yù)后良好的比例為32.6%～43.7%[7]。本研究中，治療組患者的血管再通率為88.3%，功能良好率為61.7%。

我們推測在急性機(jī)械取栓的治療中，大部分血管再閉塞的發(fā)生均與原位血栓形成有關(guān)。當(dāng)在機(jī)械取栓的過程中發(fā)生血管再閉塞時，再次取栓后動脈內(nèi)給予低劑量替羅非班，可以預(yù)防血管再閉塞的發(fā)生，這也得到了本研究結(jié)果的支持。Kim等[8]報道動脈內(nèi)使用替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療可以減少患者的梗死面積，改善再灌注，并減少再閉塞的發(fā)生。

急性腦梗死患者在進(jìn)行機(jī)械取栓治療時，血管再閉塞的發(fā)生率高，而動脈內(nèi)小劑量應(yīng)用替羅非班可以預(yù)防血管再閉塞的發(fā)生，同時能夠改善患者的預(yù)后。本研究在4.5 h內(nèi)時間窗內(nèi)除了藥物靜脈溶栓外，還可行藥物動脈溶栓[9]、血管內(nèi)機(jī)械碎栓或取栓或進(jìn)行血管球囊成形術(shù)，必要時行腦血管支架植入術(shù)以及上述方法的聯(lián)合使用等[10-11]。

血管內(nèi)支架取栓治療AIS作為一項新技術(shù)，可快速恢復(fù)血流,提高臨床預(yù)后,特別是時間就是大腦，越早開通血管，腦血流越早恢復(fù)，患者恢復(fù)的可能性越大[12]，目前此項血管內(nèi)治療技術(shù)還缺少大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，需進(jìn)一步研究論證。本實驗可以證明此技術(shù)的有效性，同時Solitaire AB支架取栓技術(shù)不斷成熟也增加了手術(shù)的安全性，且大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗證實，與之單純?nèi)芩ㄏ啾龋琒olitaire AB支架取栓術(shù)更能改善患者的預(yù)后[13]。 本組21例患者經(jīng)微導(dǎo)管注射替羅非班聯(lián)合支架取栓或必要時球囊擴(kuò)張或支架植入術(shù)后取得滿意的結(jié)果，再次證實了該方法對治療急性缺血性卒中的可行性。 部分患者術(shù)后血管完全再通，雖復(fù)查MRI仍有新發(fā)梗塞灶，但癥狀較前明顯改善。病灶與缺血發(fā)生時腦組織發(fā)生不可逆性梗死或取栓過程中不可避免的小血栓脫落有關(guān)。取栓裝置造成的血管壁損傷也可以造成書中出血,再灌注損傷、溶栓藥物使用以及聯(lián)合抗血小板、抗凝治療等也可能導(dǎo)致術(shù)后出血[14]。本實驗小劑量替羅非班治療未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。與我中心嚴(yán)格把握機(jī)械取栓、動脈溶栓的適應(yīng)癥及完善的術(shù)后管理有關(guān)，屬于可控范圍。 結(jié)合文獻(xiàn)報道及我院的經(jīng)驗，腦內(nèi)出血的原因往往和發(fā)病時間過長已超時間窗、腦CT已顯示低密度改變或MRI已見明確梗塞灶、術(shù)前血壓偏高(收縮壓 >180mmHg,舒張壓>100mmHg)等一系列溶栓或取栓相對或絕對禁忌的卒中患者接受溶栓或取栓治療有關(guān)[15]。以往有研究使用替羅非班作為支架取栓失敗后的補(bǔ)救措施，支架取栓失敗后，再次釋放支架后通過微導(dǎo)管注射給藥，有一定的療效[16]。本研究先行微導(dǎo)管給藥，然后行支架取栓或球囊擴(kuò)張或必要時植入支架以開通閉塞的顱內(nèi)血管，成功率高，明顯改善臨床預(yù)后。本研究的創(chuàng)新在于入選的患者均為腦血管造影后證實靶血管病變處完全閉塞，經(jīng)取栓治療后仍未能有效再通者，行補(bǔ)救性血管內(nèi)綜合治療：腦血管支架取栓同時聯(lián)合替羅非班動脈內(nèi)注射。經(jīng)微導(dǎo)管注射小劑量替羅非班聯(lián)合Solitaire AB支架機(jī)械取栓和(或)支架植入術(shù)等血管再通治療急性腦梗死是相對安全、有效的,但應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。本研究不足之處在于：納入病例數(shù)較少，將來需要更大樣本量進(jìn)一步證實。