張 麗 卓秋琪 羅 舟 李 偉
苯磺順阿曲庫(kù)銨是一種中時(shí)效非去極化肌松藥物,用于手術(shù)和其他操作以及重癥監(jiān)護(hù)治療,該藥于1996年于英國(guó)首次上市,為雅培和葛蘭素史克公司聯(lián)合研發(fā),原研公司上市劑型為注射液[1-2]。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上除原研公司產(chǎn)品外,尚無(wú)注射液獲批。由于苯磺順阿曲庫(kù)銨水溶液的穩(wěn)定性較差,為提高制劑穩(wěn)定性,國(guó)內(nèi)公司選擇開(kāi)發(fā)凍干制劑產(chǎn)品,且于2006年上市。苯磺順阿曲庫(kù)銨為季銨鹽,在生理pH 和體溫條件下即可進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)[3]。原研產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)指出,苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液于5 ℃保存時(shí),其效價(jià)每年降低5%,于25 ℃保存時(shí),其效價(jià)每個(gè)月降低5%,一旦離開(kāi)冰箱(2~8 ℃)放置在25 ℃下,即使重新放回冰箱,樣品溶液必須在21 d 內(nèi)使用完[4]。本研究參考原研說(shuō)明書(shū)的臨床配制方法,研究不同劑型的苯磺順阿曲庫(kù)銨產(chǎn)品與不同臨床溶劑之間的配伍穩(wěn)定性,主要檢測(cè)項(xiàng)目包括配伍溶液的外觀性狀、pH、滲透壓、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、苯磺順阿曲庫(kù)銨含量及與葡萄糖注射液配伍時(shí)5-羥甲基糠醛含量,從而為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。
Mettle Teledo XP205 電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];Mettle Teledo S220 酸度計(jì)[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];Waters e2695高效液相色譜儀(美國(guó)Waters);GWF-5JA 微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器有限公司);OM806 冰點(diǎn)滲透壓儀(雅森國(guó)際集團(tuán)有限公司)。
凍干粉針劑產(chǎn)品A(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司,批號(hào):140402,規(guī)格:5 mg);凍干粉針劑產(chǎn)品B[東英(江蘇)藥業(yè)有限公司,批號(hào):A20140512,規(guī)格:5 mg];注射液產(chǎn)品C[葛蘭素史克(天津)有限公司,批號(hào):T633,規(guī)格:5 ml∶10 mg];苯磺順阿曲庫(kù)銨對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):101170- 201601,規(guī)格:97.1%);5-羥甲基糠醛對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):111626-201610,規(guī)格:99.2%);0.9%氯化鈉注射液(江西科倫藥業(yè)有限公司,批號(hào):D13021304-2);5%葡萄糖注射液(江西科倫藥業(yè)有限公司,批號(hào):D130929);甲醇(Fisher Chemical,批號(hào):164784);乳酸鈉林格注射液(湖南科倫藥業(yè)有限公司,批號(hào):A130207A);乙腈(默克股份有限公司,批號(hào):10887030719);磷酸二氫鉀(廣東光華科技股份有限公司,批號(hào):20170629);磷酸(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):20160307)。
參考苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液藥品說(shuō)明書(shū)[4]的臨床給藥配制方法,取凍干粉針劑產(chǎn)品A、凍干粉針劑產(chǎn)品B 加入注射用水,配制成濃度為2 mg/ml 的復(fù)溶藥液。注射液產(chǎn)品C 可直接作為復(fù)溶藥液。取上述3 種復(fù)溶藥液分別用6 種不同的臨床輸液溶劑(溶劑1:注射用水;溶劑2:0.9%氯化鈉注射液;溶劑3:5%葡萄糖注射液;溶劑4:4%葡萄糖-0.18%氯化鈉;溶劑5:2.5%葡萄糖-0.45%氯化鈉;溶劑6:乳酸鈉林格注射液)稀釋至臨床輸液濃度0.1 mg/ml,作為臨床配伍溶液供試品。
將2.1 項(xiàng)下配制的供試品溶液于室溫(25 ℃)條件下放置24 h,分別于0 h 和24 h 取樣分析配伍溶液的穩(wěn)定性。參照《中國(guó)藥典》2015年版二部注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[5],測(cè)定配伍溶液的pH 值、滲透壓、不溶性微粒及雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫(kù)銨、5-羥甲基糠醛含量。
結(jié)果顯示:在樣品溶液放置的時(shí)間范圍內(nèi),3 個(gè)廠家兩種不同劑型產(chǎn)品配伍溶液的pH、滲透壓、不溶性微粒結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍,雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫(kù)銨、5-羥甲基糠醛含量均在限度范圍內(nèi);各配伍溶液放置24 h 后苯磺順阿曲庫(kù)銨及5-羥甲基糠醛含量均無(wú)明顯變化,總雜質(zhì)含量有所增加,變化趨勢(shì)基本一致。放置24 h 后,3 個(gè)廠家產(chǎn)品與6 種溶劑的配伍溶液的pH、滲透壓、不溶性微粒及雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫(kù)銨和5-羥甲基糠醛含量變化值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1、表2。
注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨的主要成分為苯磺順阿曲庫(kù)銨。阿曲庫(kù)銨有4 個(gè)手性原子,并且分子結(jié)構(gòu)對(duì)稱,因此有10 種立體異構(gòu)體。順式阿曲庫(kù)銨是阿曲庫(kù)銨的順式異構(gòu)體,它與阿曲庫(kù)銨具有相似的肌松效應(yīng)和代謝方式,其效能強(qiáng)于阿曲庫(kù)銨,是近年來(lái)臨床麻醉中最常用的中時(shí)效非去極化肌松藥之一。美國(guó)藥典(USP32-NF27)、英國(guó)藥典(BF2010)和歐洲藥典均收錄了苯磺酸阿曲庫(kù)銨,規(guī)定采用含有非揮發(fā)性緩沖鹽的流動(dòng)相梯度洗脫對(duì)其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查,并提供了可能存在的部分有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及名稱;但是,苯磺順阿曲庫(kù)銨未見(jiàn)收載?!吨腥A人民共和國(guó)藥典:二部》(2010年版)收載了 苯磺順阿曲庫(kù)銨及注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨,對(duì)有關(guān)物質(zhì)總量和部分單個(gè)有關(guān)物質(zhì)含量限度進(jìn)行控制,但是缺乏雜質(zhì)對(duì)照品和典型色譜行為參照。
本研究結(jié)果表明,注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干產(chǎn)品和注射液兩種劑型與6 種溶劑的配伍溶液在室溫放置24 h 后其pH、滲透壓、不溶性微粒及雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫(kù)銨和5-羥甲基糠醛含量的變化值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干產(chǎn)品配伍溶液的總雜質(zhì)增加量小于注射液樣品,因此與注射液比較,注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干產(chǎn)品配伍溶液的穩(wěn)定性較好。
研究還發(fā)現(xiàn),注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨與溶劑6的配伍溶液在室溫條件下放置24 h 后,雖然配伍溶液的滲透壓、pH、不溶性微粒、雜質(zhì)含量沒(méi)有發(fā)生明顯變化,但配制起始的苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液配伍溶液的總雜質(zhì)含量均大于其他稀釋溶劑,結(jié)合原研產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)[4]可以推斷,苯磺順阿曲庫(kù)銨與乳酸鈉林格注射液的相容性不及其他稀釋溶劑。
5-羥甲基糠醛由葡萄糖或果糖脫水生成的化學(xué)物質(zhì),分子中含有一個(gè)呋喃環(huán),一個(gè)醛基和一個(gè)羥甲基,其化學(xué)性質(zhì)比較活潑,可以通過(guò)氧化、氫化和縮合等反應(yīng)制備多種衍生物,是重要的精細(xì)化工原料。此外,5-羥甲基糠醛是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物,可對(duì)人體橫紋肌和內(nèi)臟造成破壞[6],根據(jù)藥物審評(píng)中心“5-羥甲基糠醛的檢查方法及限度要求初探”建議[7],目前一般要求將5-羥甲基糠醛控制在0.025%(按葡萄糖含量計(jì)算)以下,折算成每毫升中5-羥甲基糠醛的限度為12.5 μg。本研究同時(shí)對(duì)兩種劑型與葡萄糖注射液配伍溶液中5-羥甲基糠醛的含量進(jìn)行了考察,結(jié)果表明:凍干粉針及注射液兩種劑型產(chǎn)品與葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)中,5-羥甲基糠醛的含量均無(wú)明顯增加趨勢(shì),5-羥甲基糠醛的含量符合文獻(xiàn)[7]報(bào)導(dǎo)的安全限度范圍。
表1 不同產(chǎn)品配伍溶液的pH、滲透壓比、不溶性微粒穩(wěn)定性
表2 不同產(chǎn)品配伍溶液的雜質(zhì)、苯磺順阿曲庫(kù)銨和5-羥甲基糠醛含量(%)
綜上所述,在臨床配伍方面,相比于注射液劑型,苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干粉針劑的配伍溶液較穩(wěn)定。且建議本品凍干制劑在臨床使用中先采用注射用水溶解藥品后,再用臨床配伍注射劑0.9%氯化鈉、5%葡萄糖、4%葡萄糖-0.18%氯化鈉、2.5%葡萄糖-0.45%氯化鈉稀釋至濃度為0.1 mg/ml 的注射液供靜脈輸注使用,建議現(xiàn)配現(xiàn)用,不推薦乳酸鈉林格注射液及5%葡萄糖-乳酸鈉林格注射液作為本品的稀釋液。