醫(yī)院抗腫瘤藥物超說(shuō)明書使用調(diào)查分析

蔡丹青，王佳坤，林 冠，甘惠貞，陳志民

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九一○醫(yī)院藥學(xué)科，福建 泉州 362000）

超說(shuō)明書用藥指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證、用藥方法或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書的用法不同的情況[1]。隨著化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）成為腫瘤治療的重要手段，抗腫瘤藥物的使用量也逐年增加。當(dāng)前全球成人用藥中超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象普遍，高達(dá)40%，其中抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗精神病藥物為主要類別，并逐漸成為合理用藥整治的重點(diǎn)[2]。為更好地引導(dǎo)、管理抗腫瘤藥的超說(shuō)明書用藥，現(xiàn)對(duì)我院抗腫瘤藥物的超說(shuō)明書使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

1 資料與方法

從我院住院藥房管理系統(tǒng)提取2017年全部住院患者在院期間使用抗腫瘤藥物的用藥醫(yī)囑。根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第17版）[3]對(duì)我院現(xiàn)有抗腫瘤藥物進(jìn)行分類，分別提取各個(gè)抗腫瘤藥物的用藥醫(yī)囑，依據(jù)所使用藥品的說(shuō)明書判定是否為超說(shuō)明書使用，并記錄超說(shuō)明書患者的基本信息、臨床診斷、用藥情況及超說(shuō)明書類型等。

2 結(jié)果

我院現(xiàn)有抗腫瘤藥物27種，其中超說(shuō)明書的抗腫瘤藥物有22種（81．48%）；抗腫瘤藥物用藥次數(shù)排前5位的分別為順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇、絲裂霉素和環(huán)磷酰胺。結(jié)果見表1至表3。

3 討論

3．1 用藥情況

我院大部分抗腫瘤藥物存在超說(shuō)明書使用現(xiàn)象，其中超適應(yīng)證用藥占比最大，其次為超溶劑量。由表2可知，植物來(lái)源的抗腫瘤藥及其衍生物類的超說(shuō)明書使用現(xiàn)象最嚴(yán)重。烷化劑和植物來(lái)源的抗腫瘤藥及其衍生物類均出現(xiàn)超說(shuō)明書現(xiàn)象，抗腫瘤激素類無(wú)超說(shuō)明書現(xiàn)象。調(diào)查中抗腫瘤激素類藥只有1個(gè)品種，即亮丙瑞林（主要用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤、雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌）。由表3可知，醫(yī)囑數(shù)與超說(shuō)明書發(fā)生率無(wú)直接關(guān)系。主要是由于臨床使用藥物種類繁多，臨床醫(yī)師對(duì)藥物理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)了解不夠，相對(duì)缺乏必要的藥物配伍知識(shí)，而藥師和臨床醫(yī)師又缺乏交流，無(wú)法將藥物信息全部傳達(dá)給臨床醫(yī)師?？鼓[瘤藥使用頻率較高，由于其本身的特殊性，如使用不當(dāng)，不僅影響療效，而且嚴(yán)重增加毒副作用，甚至危及生命[4]。

表1 我院抗腫瘤藥物超說(shuō)明書使用情況

表2 不同類別抗腫瘤藥物及超說(shuō)明書使用情況

表3 用藥次數(shù)排序前5位的抗腫瘤藥物的超說(shuō)明書情況[條（%）]

3．2 超適應(yīng)證用藥

我院抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥中超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象占比最大，多數(shù)具有合理用藥的依據(jù)，且長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐已證明其療效和安全性。如超說(shuō)明書用藥發(fā)生率最高的絲裂霉素，其藥品說(shuō)明書指出主要適用于胃癌、結(jié)腸癌及直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、宮體癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤、膀胱腫瘤。我院臨床將絲裂霉素用于翼狀胬肉手術(shù)、淚道手術(shù)和青光眼，屬超適應(yīng)證用藥。單純翼狀胬肉切除術(shù)極易復(fù)發(fā)，其原因與手術(shù)創(chuàng)傷加快成纖維細(xì)胞增生有關(guān)。絲裂霉素屬苯醌類抗腫瘤藥，能與DNA鏈上鳥嘌呤形成共價(jià)鍵，抑制成纖維母細(xì)胞的增殖，預(yù)防翼狀胬肉術(shù)后的新生血管和殘留組織再生，從而抑制術(shù)后復(fù)發(fā)。國(guó)內(nèi)外利用絲裂霉素的抗瘢痕作用，將其應(yīng)用于青光眼、斜視、淚道疾病等，均提高了其治愈率[5]。

環(huán)磷酰胺的藥品說(shuō)明書顯示，對(duì)惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤有較好的療效，對(duì)乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤均有一定療效；未說(shuō)明對(duì)百草枯中毒及非霍奇金病有作用。故環(huán)磷酰胺用于治療百草枯中毒和非霍奇金病屬超說(shuō)明書用藥，但在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療百草枯中毒可提高患者的生存率，且安全性和耐受性良好[6]。百草枯具有很強(qiáng)的氧化作用，可引起組織細(xì)胞尤其是肺組織的氧化性損傷，也會(huì)引起組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)，并釋放多種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，進(jìn)一步加重組織損害。環(huán)磷酰胺有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，幾乎能抑制所有的細(xì)胞免疫和體液免疫，緩解炎性反應(yīng)強(qiáng)度，同時(shí)可致白細(xì)胞減少，減輕白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺部炎癥?！冻幤氛f(shuō)明書用藥參考》將環(huán)磷酰胺作為非霍奇金病的可選藥物[7]，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療兒童霍奇金病和非霍奇金病，有效性級(jí)別ClassⅡa，證據(jù)支持有效，推薦級(jí)別ClassⅡb，證據(jù)強(qiáng)度Category B。故我院將環(huán)磷酰胺用于治療百草枯中毒和非霍奇金病有權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3．3 超劑量用藥

超劑量使用的藥物主要有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、順鉑、平陽(yáng)霉素。甲氨蝶呤藥品說(shuō)明書中規(guī)定，用于急性白血病時(shí)，肌內(nèi)或靜脈注射，每次10～30 mg，但臨床實(shí)用量達(dá)1．5 g，治療腦轉(zhuǎn)移癌時(shí)用量達(dá)4 g。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與睪丸等部位使用常規(guī)劑量的化療藥物無(wú)法有效殺傷癌細(xì)胞，成為治療盲區(qū)，是導(dǎo)致白血病髓外復(fù)發(fā)的主要因素。當(dāng)使用高劑量甲氨蝶呤時(shí)，血藥濃度會(huì)升高，從而可通過(guò)血腦屏障和血睪屏障，有效抑制屏障內(nèi)的癌細(xì)胞。甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽是甲氨蝶呤最重要的代謝成分，大劑量甲氨蝶呤的療效要優(yōu)于小劑量，是因?yàn)槠淠茉诩?xì)胞內(nèi)形成高水平的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，從而起到較強(qiáng)的抗白血病作用[8]，但同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)大劑量甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。

3．4 超途徑用藥

超途徑使用的藥物主要有順鉑、絲裂霉素、伊立替康等。順鉑是治療惡性腫瘤的經(jīng)典藥物，腔內(nèi)灌注可治療惡性腫瘤晚期并發(fā)癥惡性體腔積液，但其藥品說(shuō)明書中并無(wú)腔內(nèi)灌注的給藥方式。胸腔灌注順鉑局部藥物濃度高，可直接作用于轉(zhuǎn)移灶及胸腔積液中的腫瘤細(xì)胞，在臟壁層胸膜之間產(chǎn)生炎癥，造成胸膜粘連，達(dá)到控制胸腔積液的目的[9]。王英[10]的研究結(jié)果表明，腹腔灌注順鉑對(duì)治療腹腔積液療效較好，可降低患者的疼痛感，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。順鉑經(jīng)腹腔給藥后，不易通過(guò)腹膜屏障，使其在腹腔的濃度高于血漿濃度，可達(dá)血藥濃度的2．5～8倍，并維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，從而殺傷癌細(xì)胞，抑制腹腔積水的產(chǎn)生；同時(shí)，腹腔灌注用藥相比靜脈用藥，腎毒性反應(yīng)較少[11]。

3．5 超溶劑量用藥

超溶劑量用藥的藥物主要有伊立替康、表柔比星、多西他賽。超溶劑量用藥主要表現(xiàn)為溶劑量過(guò)多或過(guò)少，主要體現(xiàn)為：一是滴注時(shí)間不符合藥品說(shuō)明書規(guī)定，二是給藥濃度不符合規(guī)定。有些抗腫瘤藥由于自身療效或安全性原因，對(duì)滴注時(shí)間有要求。如伊立替康藥品說(shuō)明書規(guī)定滴注時(shí)間為30～90 min。伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物，可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性DNA的斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋。伊立替康主要在肝內(nèi)被羧酸酯酶裂解轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）而發(fā)揮作用，SN-38主要作用于癌細(xì)胞分裂的S期，伊立替康及SN-38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止癌細(xì)胞斷裂的DNA單鏈再連接，而SN-38的活性較伊立替康強(qiáng)100～1000倍。在30～90min內(nèi)靜脈滴注伊立替康后1h，SN-38達(dá)到最大濃度，從而達(dá)到最大程度抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的目的[12]。調(diào)查中有醫(yī)囑“0．9%氯化鈉注射液500 mL＋伊立替康160 mg靜滴”，500 mL 0．9%氯化鈉注射液作溶劑時(shí)，其靜脈滴注時(shí)間有可能超過(guò)90 min。伊立替康有一定毒性，且不良反應(yīng)嚴(yán)重，該醫(yī)囑為不合理醫(yī)囑，建議選用250 mL作為溶劑量。

表柔比星藥品說(shuō)明書規(guī)定，靜脈給藥終濃度不超過(guò)2 g／L。否則易引起心肌損傷、溶血等不良反應(yīng)，故臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書配制。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)囑“表柔比星110 mg＋NS 30 mL靜推”不符合藥品說(shuō)明書規(guī)定，且找不到相關(guān)文獻(xiàn)證明可超濃度使用，故建議醫(yī)師修改醫(yī)囑。

3．6 超溶劑品種

超溶劑品種使用的藥物主要有卡鉑、奧沙利鉑。醫(yī)師關(guān)注藥物治療作用而忽視溶劑品種選擇，不僅藥物療效沒有充分得到體現(xiàn)，還有可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。如卡鉑藥品說(shuō)明書規(guī)定用5%葡萄糖注射液來(lái)稀釋。原因是卡鉑在水溶液中不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，降解產(chǎn)物為二水二氨合鉑，而二水二氨合鉑是順鉑的前體，如用0．9%氯化鈉注射液稀釋，溶劑中的氯離子會(huì)與二水二氨合鉑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為順鉑，從而降低療效。同樣，奧沙利鉑屬草酸鉑，與氯化鈉注射液合用時(shí)，會(huì)與其氯離子發(fā)生取代反應(yīng)，同時(shí)發(fā)生水合反應(yīng)，生成類似順鉑的二氨二氯鉑及水合后的雜質(zhì)，從而降低療效，增加不良反應(yīng)。故奧沙利鉑只能采用葡萄糖注射液作溶劑。

3．7 超頻次用藥

超頻次用藥主要有伊立替康、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑。給藥時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)都會(huì)影響療效。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，伊立替康部分醫(yī)囑并未按照藥品說(shuō)明書規(guī)定每3周用藥1次，會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響；環(huán)磷酰胺治療非霍奇金淋巴瘤時(shí)，連續(xù)用藥3 d，其藥品說(shuō)明書規(guī)定使用頻次為每周1次，連用2次，休息1～2周重復(fù)，未找到相關(guān)可靠文獻(xiàn)支持，故建議醫(yī)師修改醫(yī)囑。奧沙利鉑藥品說(shuō)明書規(guī)定每3周給藥1次。我院將奧沙利鉑用于治療直腸癌的方案來(lái)源于美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南（結(jié)腸癌2013年第3版）中提出的FOLFOXIRI方案：伊立替康165 mg／m2，奧沙利鉑85 mg／m2，LV 400 mg／m2，靜脈輸注，第1天，然后5-FU 1 600 mg／m2×2 d持續(xù)靜脈輸注（總量3 200 mg，輸注48 h），第1天開始，每2周重復(fù)。故奧沙利鉑超頻次使用屬超說(shuō)明書用藥。

3．8 對(duì)策建議

我院超說(shuō)明書用藥多數(shù)具有明確的循證依據(jù)，但也存在少數(shù)不合理用藥現(xiàn)象。藥品說(shuō)明書由于各種原因也存在自身缺陷，其更新滯后于臨床實(shí)際用藥。超說(shuō)明書用藥在國(guó)內(nèi)未受法律保護(hù)，存在一定的法律風(fēng)險(xiǎn)，但在臨床實(shí)際工作中又很難完全避免。因此，超說(shuō)明書使用時(shí)，一定要有確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，同時(shí)讓患者知情同意，規(guī)避法律風(fēng)險(xiǎn)。藥師應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，提高專業(yè)素養(yǎng)，從藥物的藥理特性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等方面考慮超說(shuō)明書用藥的合理性，對(duì)無(wú)依據(jù)的超說(shuō)明書用藥堅(jiān)決不予調(diào)配，并加強(qiáng)處方審核。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新、完善藥品說(shuō)明書內(nèi)容。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)采取合理、有效的措施降低醫(yī)師、藥師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行備案，簽署知情同意書，完善醫(yī)囑系統(tǒng)，規(guī)范配置，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，完善科研工作，為超說(shuō)明書用藥提供更完善的臨床數(shù)據(jù)支持，確保用藥安全。