復方甲硝唑克林霉素乳膏聯(lián)合異維A酸治療輕中度面部尋常型痤瘡療效觀察*

王 欽，劉安齊，金智華，范義鳳

（南通大學附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001）

尋常型痤瘡的發(fā)病因素主要是皮脂腺分泌異常旺盛、痤瘡丙酸桿菌過度增殖、毛囊口異常角質(zhì)化、局部炎性反應(yīng)等，此外，內(nèi)分泌障礙、免疫反應(yīng)、刺激性飲食、遺傳因素、心理因素也與其發(fā)病有關(guān)[1]。目前，常用治療藥物有過氧苯甲酰、維A酸、硫黃、抗菌藥物、螺內(nèi)酯、糖皮質(zhì)激素等[2]。甲硝唑乳膏為我院現(xiàn)有自制制劑，適用于痤瘡、酒渣鼻、皮膚厭氧菌感染，經(jīng)多年的臨床應(yīng)用實踐證明，其療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。由于我院治療尋常型痤瘡常內(nèi)服或外用抗菌藥物、螺內(nèi)酯、維生素B6等藥物。因此，為了提高患者的治療依從性，前期研究中已制備了復方甲硝唑克林霉素乳膏[3]，主要成分為甲硝唑、鹽酸克林霉素、螺內(nèi)酯和維生素B6，目前市場上無與之相同的市售制劑或醫(yī)院制劑。本研究中考察了復方甲硝唑克林霉素乳膏聯(lián)合異維A酸治療輕中度面部尋常型痤瘡的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合尋常型痤瘡的臨床診斷標準[4]，按照改良Pillsbury分級法分級，均符合Ⅰ，Ⅱ級面部尋常型痤瘡診斷標準；所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審議通過。

排除標準：Ⅲ，Ⅳ級尋常型痤瘡；藥源性痤瘡；面部合并其他皮膚病（除脂溢性皮炎）、外傷等；已知對甲硝唑、克林霉素、螺內(nèi)酯、維生素B6過敏；孕婦、擬妊娠、哺乳期婦女；中度以上肝腎損害；精神疾病、認知障礙。

剔除標準：依從性差；未按研究方案接受治療；因不能耐受藥品不良反應(yīng)而中斷治療；因其他疾病使用抗菌藥物治療；未按時復診、無法隨訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院皮膚科2017年8月至2018年5月就診的面部尋常型痤瘡患者219例。其中，男101例，女118例；年齡18～41歲，平均（22．3±2．1）歲；Ⅰ級123例，Ⅱ級96例；合并面部脂溢性皮炎56例。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組（109例）和對照組（110例），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

對照組采用甲硝唑乳膏（含5%甲硝唑，醫(yī)院制劑，批號分別為170530，171016，180222）外搽皮損處，每日3次，共4周。觀察組采用復方甲硝唑克林霉素乳膏（含5%甲硝唑、1%鹽酸克林霉素、1%維生素B6、0．4%螺內(nèi) 酯[5]，醫(yī) 院 制 劑，批 號 分 別 為170427，170930，180315）外搽皮損處，每日3次，共4周。在用藥前先用溫水、中性洗面奶充分清洗面部皮膚。對于兩側(cè)靶皮膚的膿皰，先采用75%乙醇消毒，再用無菌針頭刺破，放出膿液，清除毛囊開口處的內(nèi)容物，再外搽乳膏。兩組同時服用異維A酸軟膠囊（上海信誼延安藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930210，批號為17041103，規(guī)格為每粒10mg）10 mg，每日2次。兩組均治療4周。用藥期間忌煙酒、咖啡、濃茶，忌食煎炸、油膩、辛辣刺激性食物，保持情緒穩(wěn)定，保證睡眠充足，保持排便通暢，避免使用油性化妝品，勿用手擠壓皮損部位。

1．3 觀察指標與療效判定標準

治療前、治療2周和4周后，檢測肝腎功能、血尿常規(guī)等指標，觀察皮損的變化，用藥期間的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察粉刺、丘疹、膿皰等皮損的數(shù)量，以其減少率作為皮損消退情況，用以判定療效。皮損減少率=（治療前皮損數(shù)-治療后皮損數(shù)）／治療前皮損數(shù)×100%。

痊愈：皮損減少率≥90%；顯效：60%≤皮損減少率＜90%；進步：30%≤皮損減少率＜60%；無效：皮損減少率＜30%或皮損數(shù)量增多；總有效=痊愈＋顯效。采用視覺模擬評分（VAS）法評價皮損嚴重程度，在100個點組成的10 cm長標尺的左端標記為無皮損，計為0分，右端標記為最嚴重皮損，計為10分。

1．4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS24．0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料用均數(shù)±標準差（X±s）表示，采用組間比較t檢驗，等級資料的組間比較秩和檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究過程中剔除13例，包括9例因不按時復診或聯(lián)系方式改變而無法隨訪，4例因依從性差自行放棄治療。剔除病例后，觀察組納入的102例中，男47例，女55例；年齡18～41歲，平均（22．2±2．2）歲；疾病分級Ⅰ級58例，Ⅱ級44例。對照組納入的104例中，男47例，女57例；年齡18～36歲，平均（22．7±2．5）歲；疾病分級Ⅰ級60例，Ⅱ級44例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。治療結(jié)果見表1至表4。治療前后血常規(guī)、肝腎功能等主要檢驗指標的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。觀察組4例出現(xiàn)不同程度的皮膚干澀，不良反應(yīng)發(fā)生率為3．92%；對照組5例出現(xiàn)皮膚干澀，1例出現(xiàn)輕微局部刺痛感，但均能耐受，未減量或停藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為5．77%。兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（χ2=0．640，P＞0．05）。

3 討論

輕中度面部尋常型痤瘡的治療目的在于消除粉刺，以及針對炎性丘疹、膿皰的治療，同時減少皮脂腺的分泌。痤瘡丙酸桿菌是引起尋常型痤瘡的主要病原菌，痤瘡丙酸桿菌對甲硝唑敏感，采用甲硝唑局部外用可有效抑制痤瘡丙酸桿菌的生長，從而明顯降低面部游離脂肪酸的濃度，阻斷游離脂肪酸進入真皮層后所致的毛囊周圍炎性反應(yīng)[6-7]。許多尋常型痤瘡患者的面部毛囊蟲檢查呈陽性，甲硝唑能有效殺滅毛囊蟲，減少對毛囊的破壞。此外，甲硝唑能抑制毛囊口的角質(zhì)形成細胞增生，緩解毛囊口的角質(zhì)化過程，有效溶解粉刺[8]?？诜惥SA酸可直接抑制皮脂腺細胞的增殖及脂質(zhì)合成，降低外周雄激素水平，同時誘導皮脂腺細胞凋亡。由于異維A酸抑制了脂質(zhì)的分泌，破壞了痤瘡丙酸桿菌增殖所必需的厭氧與嗜脂條件，與抗菌藥物聯(lián)用具有正協(xié)同作用。故使用甲硝唑乳膏聯(lián)合異維A酸治療2周、4周后，皮損總數(shù)、粉刺和丘疹數(shù)量及VAS評分均低于治療前；治療4周后的總有效率為83．65%，痊愈率為17．31%。提示甲硝唑乳膏聯(lián)合異維A酸能有效治療輕中度面部尋常型痤瘡。

表1 兩組患者主要檢驗指標變化比較（X±s）

表2 兩組患者皮損數(shù)量變化比較（X±s）

表3 兩組患者VAS評分比較（X±s，分）

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

痤瘡丙酸桿菌是一種典型的革蘭陽性厭氧菌，對鹽酸克林霉素敏感，因而鹽酸克林霉素能作為尋常型痤瘡的治療藥物[9-10]。表皮葡萄球菌分泌的膿液粘附于皮膚表面，引起皮膚組織受損，而鹽酸克林霉素亦能抑制葡萄球菌屬的增殖。螺內(nèi)酯是一種利尿藥，其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，但具有溫和的抗雄激素活性，可選擇性破壞睪丸與腎上腺微粒體中的細胞色素P450酶，抑制性腺分泌雄激素，口服螺內(nèi)酯能調(diào)節(jié)機體的性激素水平，有利于尋常型痤瘡的預防和恢復。外用螺內(nèi)酯同樣對尋常型痤瘡有一定療效。揣瑞梅等[11]將復方螺內(nèi)酯乳膏用于治療尋常型痤瘡，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯有抗雄激素作用，能競爭性抑制靶器官受體結(jié)合二氫睪酮，降低體內(nèi)的雄激素水平，減少皮脂腺分泌皮脂，表明復方螺內(nèi)酯乳膏的有效率明顯高于硫黃乳膏，用藥過程中鮮見藥品不良反應(yīng)。維生素B6是機體中的一種重要輔酶成分，是人體脂肪與糖代謝的必需物質(zhì)，能降低局部炎性反應(yīng)程度，同時改善外周局部神經(jīng)功能[12-13]。口服和外用維生素B6均可用于治療尋常型痤瘡，市售藥品有維生素B6軟膏，其藥品說明書載明的適應(yīng)證為痤瘡、酒渣鼻、脂溢性濕疹炎、皺皮癥。使用復方甲硝唑克林霉素乳膏聯(lián)合異維A酸治療2周、4周后，皮損總數(shù)、粉刺及丘疹數(shù)量均低于治療前；治療4周后，膿皰數(shù)量低于治療前，皮損總數(shù)低于對照組；治療2周、4周后，VAS評分均低于治療前，且低于對照組；治療4周后的總有效率與對照組相當，痊愈率明顯高于對照組。提示復方甲硝唑克林霉素乳膏聯(lián)合異維A酸治療輕中度面部尋常型痤瘡的療效優(yōu)于甲硝唑乳膏聯(lián)合異維A酸。

前期動物試驗結(jié)果顯示，復方甲硝唑克林霉素乳膏無皮膚毒性、致敏性和刺激性，在大鼠和豚鼠的皮膚表面使用較安全[14]。用藥期間出現(xiàn)的皮膚干澀病例較少，因而認為這種藥品不良反應(yīng)是由于患者個人體質(zhì)的差異所致。另1例使用甲硝唑乳膏出現(xiàn)輕微局部刺痛感，而所有患者使用復方甲硝唑克林霉素乳膏后均未出現(xiàn)皮膚刺激性，這與動物試驗結(jié)果基本一致。復方甲硝唑克林霉素乳膏的不良反應(yīng)發(fā)生率低，且患者均能耐受，未中斷治療，安全性良好。

由于輕中度尋常型痤瘡是多種致病因素共同作用的結(jié)果，因而應(yīng)根據(jù)其致病環(huán)節(jié)，采取綜合治療、長期維持治療，加強健康教育，引導健康的生活習慣[15]。在藥物治療中必須向患者明確告知注意事項。如用藥后可能會出現(xiàn)涂抹部位干燥，可在患處涂抹少量保濕劑；用藥后患處可能會出現(xiàn)少許潮紅與水腫，通常無需處理，若紅腫較嚴重，可用50%硫酸鎂溶液冷敷；少數(shù)患者用藥數(shù)日內(nèi)會出現(xiàn)反應(yīng)性痤瘡，表現(xiàn)為癥狀一過性加重，應(yīng)鼓勵患者不能放棄用藥；痤瘡皮損消退過程中可能會出現(xiàn)色素沉著，通常會逐步消失，應(yīng)囑其避免強光照射。從而提高患者的治療依從性，有利于臨床試驗的順利進行，同時有利于獲得更滿意的臨床療效。