潰瘍壞死型支氣管結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的影響因素分析

李文婷 陳紅霞 楊妍

支氣管結(jié)核是指發(fā)生在氣管、支氣管黏膜和黏膜下層的結(jié)核病。潰瘍壞死型支氣管結(jié)核是其中重要的臨床分型。該型在支氣管鏡下較易識(shí)別，表現(xiàn)為病變區(qū)域在充血和水腫的基礎(chǔ)上，局部出現(xiàn)潰瘍，潰瘍表面常有干酪樣壞死物覆蓋。病變組織內(nèi)結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷量高，局部破壞嚴(yán)重，較難治療。筆者分析影響潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療療效的關(guān)鍵性因素，為有針對(duì)性地制定合理的防治措施、降低其不良轉(zhuǎn)歸提供參考依據(jù)。

資料和方法

1.研究對(duì)象：連續(xù)收集2016年1月至2018年1月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科經(jīng)支氣管鏡首次確診為潰瘍壞死型支氣管結(jié)核的患者105例，其中，男38例，女67例，男∶女=1∶1.76；年齡范圍14～81歲，中位年齡(四份位數(shù))[M(Q1，Q3)]為37(27，61)歲。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管鏡發(fā)現(xiàn)明確氣管病變；(2)痰涂片或支氣管鏡刷檢或支氣管肺泡灌洗液抗酸桿菌陽性，或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，或組織病理學(xué)報(bào)告診斷為結(jié)核病。參照《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)》[1]，根據(jù)支氣管鏡下觀察到的最主要的大體改變進(jìn)行分型：Ⅰ型(炎癥浸潤(rùn)型)、Ⅱ型(潰瘍壞死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)、Ⅳ型(瘢痕狹窄型)、Ⅴ型(管壁軟化型)、Ⅵ型(淋巴結(jié)瘺型)，納入以潰瘍壞死型為主要特征的患者。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前已形成瘢痕狹窄型和管壁軟化型的支氣管結(jié)核患者；(2)并發(fā)淋巴結(jié)瘺型者；(3)未規(guī)則服用抗結(jié)核藥物并未進(jìn)行常規(guī)隨訪者；(4)重要病歷資料缺失者；(5)并發(fā)重大器官疾病或衰竭者；(6)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)致使治療受影響者；(7)同時(shí)并發(fā)支氣管非結(jié)核性病變者；(8)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)提示對(duì)異煙肼或利福平耐藥者。

4.資料收集：(1)一般資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史(累積吸煙時(shí)間≥6個(gè)月)、糖尿病史、初復(fù)治情況、起病至治療時(shí)間、血清白蛋白指標(biāo)、治療前痰抗酸桿菌涂片結(jié)果。(2)記錄支氣管鏡下病灶累及的氣道部位及層數(shù)。支氣管鏡下可及的氣管和支氣管樹解剖分級(jí)如下：氣管、第1級(jí)支氣管(左右主支氣管和右中間支氣管)、第2級(jí)支氣管(葉支氣管)、第3～4級(jí)支氣管(段和亞段支氣管)。定義支氣管病變累及的氣道層數(shù)方法：①病變累及單層氣道：病灶僅累及氣管或支氣管樹中1個(gè)級(jí)別的支氣管；②病變累及2層氣道：病灶累及支氣管樹中2個(gè)級(jí)別的支氣管或同時(shí)累及氣管與1個(gè)級(jí)別的支氣管；③病變累及≥3層氣道：病灶累及支氣管樹中≥3個(gè)級(jí)別的支氣管或同時(shí)累及氣管與≥2個(gè)級(jí)別的支氣管。記錄壞死物及黏膜水腫所致管腔狹窄程度(輕度：狹窄<1/3管腔直徑；中度：狹窄≥1/3管腔直徑且<2/3管腔直徑；重度：狹窄≥2/3管腔直徑；狹窄分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2])；記錄胸部CT掃描的特征。BMI、實(shí)驗(yàn)室檢查資料及CT掃描結(jié)果均選擇首次確診1周內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄。

5.治療及隨訪：(1)全身抗結(jié)核藥物治療：初治患者采用2H-R-E-Z/4H-R方案(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)；復(fù)治患者采用2S-H-R-E-Z/6H-R-E方案(S：鏈霉素)，治療2個(gè)月末痰菌未轉(zhuǎn)陰者強(qiáng)化期延長(zhǎng)至少1個(gè)月。(2)局部治療：分泌物稠厚處給予生理鹽水反復(fù)沖洗吸出；每次經(jīng)支氣管鏡行沖洗抽吸操作后注入異煙肼0.3 g；根據(jù)病灶情況酌情給予鉗夾、腔內(nèi)冷凍消融術(shù)；異煙肼0.1 g霧化吸入，2次/d。當(dāng)壞死組織消失、水腫消退、黏膜恢復(fù)光滑時(shí)可停止局部治療。(3)隨訪方案：每1～2個(gè)月隨訪支氣管鏡檢查直至鏡下變化趨于穩(wěn)定，停藥前例行支氣管鏡復(fù)查。記錄治療第2、4、6個(gè)月末的痰菌情況。本研究中，治療第4個(gè)月末、6個(gè)月末時(shí)痰菌仍陽性的患者例數(shù)較少，不納入分析。

6.療效評(píng)估[3]及分組標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：干酪樣物質(zhì)及潰瘍組織完全清除，黏膜無明顯充血水腫，治療前狹窄或阻塞的管腔轉(zhuǎn)為無明顯狹窄。(2)改善：干酪樣物質(zhì)及潰瘍組織清除大于1/2，黏膜輕度充血水腫，原阻塞的管腔轉(zhuǎn)為狹窄或原狹窄程度減輕，治療后管腔輕、中度狹窄。(3)無效：干酪樣物質(zhì)及潰瘍組織無變化或進(jìn)展，黏膜明顯充血水腫；管腔狹窄程度無變化或加重，或雖有好轉(zhuǎn)但呈現(xiàn)重度狹窄乃至閉塞。若病變累及多處管腔，以狹窄最顯著處進(jìn)行評(píng)估?？傆行室燥@效和改善者數(shù)量計(jì)算。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間差異的比較采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)；采用多因素非條件logistic 回歸分析影響療效的危險(xiǎn)因素；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較：所有患者在停藥前例行支氣管鏡檢查，與首次鏡下表現(xiàn)相比較：顯效40例，改善32例，總有效(顯效+改善)72例(68.6%)；無效33例(31.4%)。治療無效組有吸煙史者和起病至治療時(shí)間≥4周者的構(gòu)成比高于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、性別、BMI、糖尿病史、復(fù)治史、治療前及治療2個(gè)月末痰菌陽性及血清白蛋白等臨床指標(biāo)在治療有效組和無效組分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

注a：Fisher精確概率檢驗(yàn)

2.治療前支氣管鏡下病變特點(diǎn)：(1)治療有效組中，病變從氣管向下延伸者有11例(15.3%)，病變從第1級(jí)支氣管向下延伸者有31例(43.1%)，病變從第2級(jí)支氣管向下延伸者有15例(20.8%)，病變從第3級(jí)支氣管向下延伸者有15例(20.8%)；治療無效組分別有9例(27.3%)、13例(39.4%)、5例(15.1%)和6例(18.2%)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.25，P=0.523)。(2)治療有效組中，病變累及<3層氣道者有62例(86.1%)，病變累及≥3層氣道者有10例(13.9%)；治療無效組分別有21例(63.6%)和12例(36.4%)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.90，P=0.009)。(3)治療有效組中，治療前支氣管管腔無狹窄至輕度狹窄者有31例(43.0%)，中度狹窄者有20例(27.8%)，重度狹窄乃至阻塞者有21例(29.2%)；治療無效組中分別有14例(42.4%)、10例(30.3%)和9例(27.3%)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.08，P=0.960)。

3.CT掃描所見：研究對(duì)象在首次支氣管鏡檢查的同一周內(nèi)均完成胸部CT掃描，結(jié)果顯示均并發(fā)肺內(nèi)結(jié)核病灶，肺不張11例，肺部空洞18例，病灶范圍≥3個(gè)肺野29例。治療無效組中肺部空洞者構(gòu)成比高于治療有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余CT表現(xiàn)在兩組間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

4.潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療無效的多因素分析：以治療結(jié)局是否無效為應(yīng)變量， 以單因素分析中在治療有效組和無效組中的分布進(jìn)行比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素，包括吸煙史、起病至治療時(shí)間、肺部空洞情況、病變氣道層數(shù)作為自變量(表3)，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。分析結(jié)果顯示：有吸煙史、起病至治療時(shí)間≥4周、有肺部空洞、病變累及≥3層氣道是潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療無效的危險(xiǎn)因素(表4)。

討 論

本研究顯示，潰瘍壞死型支氣管結(jié)核的男∶女=1∶1.76，此結(jié)果和既往的流行病學(xué)研究結(jié)果一致，推測(cè)可能和女性的氣道較窄較短有關(guān)[4]。但在本研究中，性別并不是該病轉(zhuǎn)歸的重要影響因素。推測(cè)女性的氣道結(jié)構(gòu)雖更易患支氣管結(jié)核，但男性的社會(huì)后天因素如吸煙等不利于治療轉(zhuǎn)歸。本研究顯示，有吸煙史是潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙可能不利于結(jié)核病的療效及預(yù)后[5]，其免疫病理機(jī)制如下：(1)煙草煙霧通過細(xì)胞破壞和功能障礙改變呼吸道的黏膜纖毛功能，發(fā)揮纖毛抑制和纖毛毒性作用，從而降低呼吸系統(tǒng)的防御能力[6]。(2)煙草煙霧可導(dǎo)致MTB的結(jié)構(gòu)變化。實(shí)驗(yàn)證明，煙草煙霧冷凝物可使MTB的微菌落增大，脂質(zhì)囊蓋增厚，多聚體增多，從而使其對(duì)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生較強(qiáng)的耐受性[7]。(3)煙草煙霧可破壞肺泡巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)MTB的免疫功能[8]。

表2 不同CT掃描所見在治療有效組和無效組患者中的分布和比較

表3 logistic回歸分析自變量賦值表

表4 潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療無效的多因素回歸分析結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)，就診延誤是潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Jung等[9]研究發(fā)現(xiàn)，治療前患者癥狀持續(xù)>4周是肺結(jié)核并發(fā)支氣管結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)癥狀持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，與結(jié)核分枝桿菌接觸的時(shí)間越長(zhǎng)，越有可能形成廣泛的病變及病灶周圍纖維組織增生，導(dǎo)致后續(xù)的瘢痕狹窄形成。在臨床工作中，治療延誤可分為患者主觀延誤和醫(yī)原性延誤。患者主觀延誤與人們對(duì)支氣管結(jié)核的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)，有待加強(qiáng)健康知識(shí)的宣傳教育。而醫(yī)原性因素也是延誤治療的重要因素。由于支氣管結(jié)核臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且我國有些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)未普及支氣管鏡檢查，故極易被誤診為上呼吸道感染、支氣管哮喘等其他呼吸道疾病。Tamura等[10]分析了40例延誤診治的支氣管結(jié)核患者，結(jié)果顯示醫(yī)生延誤診斷與治療對(duì)結(jié)果的影響大于患者延誤。故臨床工作中，需警惕支氣管結(jié)核的誤診和漏診，盡量避免延誤治療導(dǎo)致的不良轉(zhuǎn)歸。

既往研究顯示，結(jié)核性空洞是肺結(jié)核、支氣管結(jié)核痰菌延遲陰轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素[11-12]。本研究顯示，肺結(jié)核空洞是潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)在空洞內(nèi)，MTB的荷菌量通常較多。一般情況下，MTB在不同性質(zhì)的病灶中荷菌量也不同，新發(fā)空洞荷菌量大約是108～109株，干酪樣病灶內(nèi)大約是105株，而一般結(jié)節(jié)病灶只有102株[13]。氣道上MTB荷菌量越大，治療失敗的可能性也越大[12]

本研究發(fā)現(xiàn)，治療前的管腔狹窄程度和治療后的轉(zhuǎn)歸并無相關(guān)性。Jung等[9]研究報(bào)道，治療前管腔狹窄和治療后遺留的氣道狹窄程度并無相關(guān)性。推測(cè)因潰瘍壞死型支氣管結(jié)核是病理過程的早期階段，炎癥活動(dòng)及滲出明顯，當(dāng)壞死物吸收、黏膜充血腫脹好轉(zhuǎn)后，管腔的狹窄是可逆的。本研究發(fā)現(xiàn)3層及3層以上氣道病變是潰瘍壞死型支氣管結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)有以下原因：管腔內(nèi)病變?cè)綇V泛，越有大量的纖維結(jié)締組織增生修復(fù)，廣泛的纖維化致使管腔向瘢痕狹窄轉(zhuǎn)歸。另外推測(cè)，當(dāng)病變向氣道內(nèi)層延伸廣泛時(shí)，局部給藥的過程中，藥物分布從外層至內(nèi)層逐漸降低，致使抗結(jié)核藥物的效能減弱而導(dǎo)致治療效果不良。故對(duì)于3層及3層以上氣道病變的潰瘍壞死型支氣管結(jié)核，如果增加局部給藥的劑量和次數(shù)能否改善治療效果，有待于做進(jìn)一步研究。