基于證據(jù)的質(zhì)量改進方法降低極低出生體重兒入院低體溫發(fā)生率的多中心研究方案

山東省多中心NICU早產(chǎn)兒入院低體溫質(zhì)量改進臨床研究協(xié)作組

1 項目負(fù)責(zé)人山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院于永慧主任醫(yī)師，南京市婦幼保健院余章斌副主任醫(yī)師作為項目的監(jiān)理。

2 多中心協(xié)作組山東省9個地(市)16家三級甲等醫(yī)院的NICU參加基于證據(jù)的質(zhì)量改進(EPIQ)項目。各參研單位NICU的科室主任負(fù)責(zé)研究設(shè)計、診斷標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方案的討論制定，醫(yī)療組長負(fù)責(zé)執(zhí)行試驗方案、收集病例資料、記錄體溫及核查各項措施的實施情況，護士長負(fù)責(zé)各個時間點的體溫測量以及體溫測量過程中的質(zhì)量控制。

3 資助者利益聲明

數(shù)據(jù)庫所有權(quán)的代表與該項目組無利益沖突，數(shù)據(jù)庫所屬網(wǎng)站與該項目組無利益沖突；各參研單位發(fā)表論文成果共享；所需經(jīng)費均從山東省重點研發(fā)計劃項目(2018GSF118163)、山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2017WS009)、山東省科技發(fā)展計劃項目(2014GSF118110)、濟南市科技局臨床醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新計劃項目(201602160)支出。

4 研究背景

早產(chǎn)兒由于生理機能發(fā)育不成熟，很容易引起熱量丟失，導(dǎo)致低體溫，尤其是極低出生體重(VLBW)嬰兒和超低出生體重(ELBW)嬰兒，生后如不采取保暖措施，其體溫往往迅速下降[1]。據(jù)國際報道，VLBW嬰兒入院低體溫發(fā)生率31%～78%[2～3]；早產(chǎn)兒入院低體溫(腋窩溫度<36.5℃)是新生兒死亡和患病的主要危險因素[4～5]。

國際上針對早產(chǎn)兒入院低體溫已經(jīng)出臺多項指南和干預(yù)模式，從出生前、出生后、產(chǎn)房到NICU及到達NICU之后處置4個環(huán)節(jié)進行控制[6-10]，但是臨床實踐中入院低體溫的發(fā)生率仍較高，新近系列臨床研究顯示，應(yīng)用EPIQ方法降低VLBW入院低體溫發(fā)生率，取得顯著的效果。如Caldas等[11]進行入院低體溫質(zhì)量改進臨床研究，結(jié)果顯示，VLBW嬰兒入院低體溫發(fā)生率由改進前的37.2%降低至改進后的14.2%；Choi等[12]利用EPIQ方法，VLBW嬰兒入院低體溫發(fā)生率由改進前的68%降至改進后的41%；Andrews等[13]進行母嬰同室嬰兒低體溫EPIQ研究，嬰兒低體溫發(fā)生率由改進前的29.8%降至改進后的13.3%；Frazer等[14]用EPIQ方法進行3年質(zhì)量改進，VLBW嬰兒入院低體溫發(fā)生率由改進前的32.4%降至改進后9.6%，其入院平均體溫由改進前的36.2℃上升至改進后的36.6℃。

目前國內(nèi)對早產(chǎn)兒入院低體溫的臨床結(jié)局及質(zhì)量改進措施的認(rèn)識尚不足，和上述國際報道相比，入院低體溫的發(fā)生率更高；且僅有單中心、小樣本的低體溫質(zhì)量改進研究，如Wan等[15]進行早產(chǎn)兒出生后黃金小時體溫集束化管理，入院低體溫發(fā)生率由改進前的97.6%降至改進后的56.6%。本課題組回顧性調(diào)查2017年1月1日至12月31日山東省24家三級甲等醫(yī)院NICU的情況，發(fā)現(xiàn)VLBW嬰兒入院低體溫發(fā)生率為89.3%；低體溫預(yù)防措施實施項目數(shù)與入院低體溫發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，提示切實實施預(yù)防低體溫的措施，促進NICU入院低體溫預(yù)防措施質(zhì)量改進，有望降低VLBW嬰兒入院低體溫的發(fā)生率。本課題組擬采用EPIQ方法，借鑒國際上低體溫質(zhì)量改進模式，進行VLBW嬰兒入院低體溫質(zhì)量改進的多中心臨床研究，在實踐中不斷進行PDSA(計劃，執(zhí)行，研究，行動)循環(huán)，以降低早產(chǎn)兒入院低體溫的發(fā)生率及患病率。

5 研究假設(shè)

根據(jù)文獻報道[16]，VLBW嬰兒入院低體溫的發(fā)生率在EPIQ實施之后較EPIQ實施前降低至少10%。

6 研究設(shè)計和流程

基于時間序列的EPIQ的歷史對照研究。通過建立多中心NICU新生兒臨床數(shù)據(jù)庫，收集早產(chǎn)兒圍生期情況、NICU治療和預(yù)后情況，考察實施EPIQ后，降低VLBW入院低體溫發(fā)生率。質(zhì)量改進流程見表1，入院低體溫質(zhì)量改進的時間進度見表2。

表1 質(zhì)量改進流程

7 納入標(biāo)準(zhǔn)在參研醫(yī)院產(chǎn)科分娩、出生體重<1 500 g且胎齡<34周的活產(chǎn)嬰兒，從產(chǎn)房或手術(shù)室轉(zhuǎn)運到參研醫(yī)院NICU。

8 排除標(biāo)準(zhǔn)①產(chǎn)房內(nèi)死亡；②生后24h內(nèi)家屬放棄或轉(zhuǎn)院治療的新生兒；③孕母分娩時有發(fā)熱史(體溫≥38℃)[17]。

9 結(jié)局指標(biāo)

9.1 主要結(jié)局指標(biāo) VLBW嬰兒入院低體溫(入NICU時肛溫<36.5℃)發(fā)生率。

9.2 次要結(jié)局指標(biāo) ①基于納入對象的入院平均體溫；②病死率：住院期間死亡、放棄治療及轉(zhuǎn)院治療后電話追蹤隨訪確定死亡的嬰兒；③顱內(nèi)出血(IVH)Papile分級≥Ⅱ級、NRDS、NEC Bell分期≥2期、早發(fā)型膿毒癥(EOS)、晚發(fā)型膿毒癥(LOS)、靜脈相關(guān)性膽汁淤積綜合征(PNAC)、中重度BPD、宮外生長發(fā)育遲緩(EUGR)和ROP≥Ⅱ期的發(fā)生率。

10 體溫測量

10.1 測量工具選擇 根據(jù)《中國0至5歲兒童病因不明急性發(fā)熱診斷和處理若干問題循證指南：相關(guān)詞語定義和體溫測量部分解讀》，使用電子體溫計測量肛溫[18]。

10.2 體溫測量方法 統(tǒng)一配發(fā)歐姆龍電子體溫計(MC-347，直腸式)，①制作視頻在線培訓(xùn)肛溫測量；②體溫測量時點：產(chǎn)房10 min，入NICU時，隨后每隔30 min測量1次，直至體溫≥36.5℃；③每個嬰兒出生后建立體溫評估單。

11 樣本量計算根據(jù)文獻報道[16]，設(shè)α=0.05(雙側(cè))，把握度=0.80。用PASS 11軟件計算得到EPIQ前和后樣本量各225例。假定研究對象的10%主要結(jié)局指標(biāo)缺失，則EPIQ前后樣本量各250例。

12 注冊、倫理和審查中國臨床試驗注冊中心注冊(ID：ChiCTR1900020861)。經(jīng)山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院倫理委員會倫理審核，省醫(yī)倫批第(LCYJ：NO.2019-004)。

13 相關(guān)指標(biāo)定義

13.1 入院體溫 研究對象從產(chǎn)房或手術(shù)室轉(zhuǎn)運到本院NICU，從轉(zhuǎn)運暖箱放入到NICU暖箱之前，使用歐姆龍電子體溫計測量的肛溫即為入院體溫，并記錄此時出生后的時間。<36.5℃為低體溫，其中<32.0℃為重度低體溫，～35.9℃為中度低體溫，～36.4℃為冷應(yīng)激或輕度低體溫[6]。

13.2 相關(guān)定義 NRDS、IVH、NEC、ROP等定義參考《實用新生兒學(xué)》(第4版)[19]。EUGR[20]：參照2013-Fenton生長曲線，出院或矯正胎齡36周時，體重、頭圍及身長任一項21%)超過28 d的新生兒，若胎齡<32周：根據(jù)糾正胎齡36周或出院時需FiO2分為：①輕度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③重度：FiO2≥30%或需機械通氣。如胎齡≥32周，根據(jù)生后56 d或出院時需FiO2分為，①輕度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③重度：FiO2≥30%。新生兒膿毒癥[22-24]：如呼吸>60·min-1，伴呼吸困難或SaO2下降，體溫>37.9℃或<36℃，毛細(xì)血管再充盈時間>3 s和WBC>34×109·L-1或<4×109·L-1，CRP>10 mg·L-1，

IL-6或IL-8>70 g·mL-1，16 sRNA基因PCR檢測陽性。依據(jù)膿毒癥發(fā)病時間，分為EOS(出生≤7 d內(nèi)發(fā)生)和LOS(出生>7 d后發(fā)生)。PNAC[25-27]：排除病毒、細(xì)菌、真菌感染，膽道發(fā)育畸形、外科手術(shù)、遺傳代謝性疾病等明確原因引起的膽汁淤積，靜脈營養(yǎng)持續(xù)應(yīng)用>14 d，直接膽紅素>34 μmol·L-1，伴或不伴肝臟酶類異常。

14 保溫干預(yù)措施

14.1 體溫集束化管理策略 回顧性調(diào)查2017年1月1日至2017年12月31日山東省24家三級甲等醫(yī)院NICU中VLBW嬰兒入院體溫狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院低體溫發(fā)生的原因與各項預(yù)防低體溫措施實施不足相關(guān)，如未使用轉(zhuǎn)運暖箱轉(zhuǎn)運到NICU占26.8%，未使用塑料薄膜分別包裹新生兒頭、身體及下肢(不擦干)和戴預(yù)熱絨帽均占18.4%，干預(yù)措施如下。

14.2 產(chǎn)房或手術(shù)室準(zhǔn)備(嬰兒出生前15 min) ①空調(diào)制熱模式，室溫≥25℃；②打開輻射臺，手動設(shè)置輻射臺溫度至34℃，預(yù)熱輻射臺；③將化學(xué)加熱床墊放置在輻射臺上且絨線面朝上并激活；④在化學(xué)加熱床墊上打開新生兒包被及包巾，放置2塊消毒毛毯、絨線帽、2塊塑料薄膜(1塊包裹嬰兒頭部，1塊包裹嬰兒身體及下肢)；⑤塑料薄膜為食品級聚乙烯保鮮膜，耐熱溫度120℃，耐冷溫度-60℃，大小為30 cm×50 cm，樣式類似于T恤，一邊開口，其余各邊均密閉。

14.3 出生時 ①斷臍后，用預(yù)熱的消毒毛毯從手術(shù)臺上將嬰兒接到輻射臺上；②生后不擦干，迅速使用塑料薄膜包裹新生兒頭、身體及下肢(留出臍帶)，如需實施復(fù)蘇，則所有的搶救措施都在塑料薄膜包裹下進行；③立即戴好預(yù)熱絨線帽；④預(yù)熱消毒毛毯放置于嬰兒體重秤，迅速稱重(若參與單位的暖箱可以稱重，則可以放入暖箱內(nèi)稱重)；⑤生后10 min測量肛溫；⑥新生兒包被及包巾包裹嬰兒。

14.4 轉(zhuǎn)運到NICU ①確保轉(zhuǎn)運暖箱溫度維持35～36℃；②將化學(xué)加熱床墊和包裹好的嬰兒一起放入轉(zhuǎn)運暖箱。

14.5 NICU ①預(yù)熱暖箱溫度至36.5℃；②將所有嬰兒表面接觸的用品放入暖箱一起預(yù)熱，如血氧飽和度探頭、血壓袖帶、聽診器的聽診頭、紙巾、紙尿褲等；③嬰兒到NICU后放入暖箱之前，此時測量獲得的肛溫記錄為入NICU的體溫；④護理和醫(yī)療操作一起完成，以免嬰兒出現(xiàn)體溫波動；直至體溫≥36.5℃時，將塑料薄膜撤除；⑤撤除塑料薄膜后用預(yù)熱的紙巾擦干。

15 質(zhì)量控制

建立數(shù)據(jù)庫填寫說明，詳細(xì)規(guī)定并解釋每項數(shù)據(jù)的定義；參與單位指定1名新生兒科?？浦髦吾t(yī)師作為新生兒臨床研究數(shù)據(jù)庫的管理專員，在經(jīng)過協(xié)作組培訓(xùn)后負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)錄入；各參研單位的科室主任設(shè)置1名具有3年以上臨床科研工作經(jīng)驗的新生兒?？漆t(yī)師作為一級質(zhì)控員，核查本中心收集的每份病例資料、入院體溫記錄以及體溫集束化策略實施記錄等；多中心協(xié)作組設(shè)二級質(zhì)控員，每天核查每份上傳的資料，并對每個月上傳的數(shù)據(jù)進行匯總，對于有錯誤的數(shù)據(jù)，以郵件、短信或微信方式反饋給各參研單位的數(shù)據(jù)一級質(zhì)控員，將數(shù)據(jù)質(zhì)量差的單位匯報給項目負(fù)責(zé)人，項目負(fù)責(zé)人以電話或微信方式聯(lián)系其科室主任，并每月實地到兩家NICU，針對其存在的數(shù)據(jù)質(zhì)量問題與各參研單位進行面對面溝通，商討解決方案。

16 統(tǒng)計學(xué)方法

主要結(jié)局指標(biāo)使用SPC方法，應(yīng)用WPS Office Excel 2019軟件(11.1.0.8214，金山軟件股份有限公司)的QI宏制作P-圖表，追蹤每月VLBW嬰兒入院低體溫發(fā)生率的變化。在每一個PDSA循環(huán)開始之前需要重新計算P-圖表的中心線，當(dāng)隨后的數(shù)據(jù)點≥7均位于中心線的一側(cè)，表明引起VLBW嬰兒入院低體溫原因的改變。

17 結(jié)果與討論

目前試驗已經(jīng)完成基線數(shù)據(jù)收集。質(zhì)量改進前組共納入患兒1 440例，滿足樣本量要求，死亡237例(16.5%)，存活1203例(83.5%)；平均出生體重(1 210±216)g，平均胎齡(29.5±2.7)周；平均入院體溫(35.8±0.6)℃，入院低體溫1 259例(87.4%)，其中輕度低體溫(冷應(yīng)激)610例(42.4%)、中重度低體溫649例(45.1%)，入院正常體溫181例(12.6%)，無入院體溫過高(>37.5℃)病例；Logistic回歸分析顯示，VLBW嬰兒入院中重度低體溫與死亡事件及RDS、IVH、LOS和EUGR等住院期間并發(fā)癥和/或不良預(yù)后密切相關(guān)，提示VLBW嬰兒入院低體溫質(zhì)量改進的重要性。

本研究的預(yù)期結(jié)果包括：通過使用EPIQ方法，①降低早產(chǎn)兒入院低體溫發(fā)生率和發(fā)生程度，②提高入院平均體溫，③縮短復(fù)溫時間，④降低病死率和RDS、IVH、BPD、LOS、PNAC、EUGR、ROP的發(fā)生率，⑤縮短住院時間及減少住院費用。