經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注治療膀胱腫瘤的臨床觀察

張成輝，劉海梅

（1.青海省交通醫(yī)院泌尿外科，西寧 810000；2.青海省藏醫(yī)院外科，西寧 810007）

經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注治療膀胱腫瘤的臨床觀察

張成輝1，劉海梅2

（1.青海省交通醫(yī)院泌尿外科，西寧 810000；2.青海省藏醫(yī)院外科，西寧 810007）

目的：探討經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注在治療膀胱腫瘤中的臨床效果。方法：選擇我院2012年2月～2016年2月期間經尿道膀胱腫瘤電切術治療膀胱腫瘤患者65例，術后定期給予絲裂霉素C、噻替哌、吡柔比星等藥物膀胱腔內灌注化療，并定期隨訪，觀察患者術后復發(fā)及不良反應等情況。結果：本組65例患者經尿道膀胱腫瘤電切術后膀胱腫瘤復發(fā)率36.7%、不良反應發(fā)生率33.8%，且復發(fā)率隨著膀胱腫瘤病理分級的增高而逐漸增高，相互之間差異具有統(tǒng)計學意義；電切術后聯(lián)合膀胱灌注治療，復發(fā)率16.7%、不良反應發(fā)生率15.4%，與單純的電切術治療相比，復發(fā)率和不良反應發(fā)生率差異均具有統(tǒng)計學意義；三種不同灌注藥物治療患者的復發(fā)率及不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。結論：采用經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注治療膀胱腫瘤，二者相得益彰，可以有效降低術后膀胱腫瘤的復發(fā)率，減少不良反應，提高治療效果，值得臨床進一步推廣與應用。

膀胱腫瘤；膀胱灌注；經尿道電切術；吡柔比星

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的3%，大多數(shù)為移行上皮細胞癌［1］。在我國，膀胱腫瘤的發(fā)病率在男性泌尿生殖器腫瘤中位居首位，約為女性的3～4倍［2］，以50～70歲的人群居多，其發(fā)病率仍在逐年上升，對人類的身體健康造成極大的危害。目前，對于膀胱腫瘤的治療常以手術切除或經尿道電切術治療為主［3］，但是術后復發(fā)率較高，達到了50%～70%，并且其中30%以上的復發(fā)病例伴有惡性程度增加或腫瘤浸潤能力增強，因此單純的切除治療是不夠的。術后膀胱灌注治療可以使藥物直接與膀胱粘膜接觸，不僅可以預防腫瘤復發(fā)，而且可以清除殘余的腫瘤，對于膀胱腫瘤患者的預后具有重要的意義［4-5］。目前，國內外在膀胱腫瘤患者經尿道膀胱腫瘤電切術后聯(lián)合膀胱灌注化療方面的研究報道尚不夠全面，闡述相對簡單，為此本文回顧性分析我院近年來經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注治療的膀胱癌患者65例，從術后復發(fā)率及不良反應發(fā)生率等方面探討二者聯(lián)合對膀胱腫瘤的臨床療效?，F(xiàn)具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般材料

選取我院2012年2月～2016年2月期間收治的膀胱腫瘤患者65例，其中男38例，女27例，年齡分布為34～76歲，平均年齡53.5±5.1歲。單發(fā)腫瘤44例，多發(fā)腫瘤21例，腫瘤直徑0.2～2.8cm，腫瘤位于左側壁21例，右側壁32例，底部9例，前壁3例。按照WHO標準進行病理分級，其中I級18例，II級38例，III級9例。入選標準［6-7］：①經膀胱鏡檢查及病理活檢證實為膀胱移行上皮細胞癌；②符合國際泌尿病理協(xié)會制定的WHO2004分級標準；③符合國際抗癌聯(lián)盟對膀胱癌的分期標準，所選病理均為I期；④排除患有嚴重的心腦血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病等患者；⑤所有患者均簽定知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者在術前均需先進行常規(guī)B超、盆腔CT或MRI檢查，以了解患者的雙腎功能、上尿路是否積水、腫瘤浸潤程度及盆腔淋巴情況。采用德國STORZ膀胱電切鏡，手術前先在膀胱鏡下腫瘤的位置、大小、形態(tài)等發(fā)育情況，以及腫瘤周圍膀胱粘膜的情況。常規(guī)硬外模麻醉，取截石位，選用5%的甘露醇溶液持續(xù)灌注，待膀胱充盈后，將電切鏡的電切環(huán)置于腫瘤處，先經膀胱電切切除直徑小于2cm的帶瘤體，再切除基底及周圍2cm左右的一圈正常組織以切除殘余腫瘤組織。切除的過程中應當注意以下幾點：①對于大腫瘤和無蒂腫瘤，采用由外到內、有淺入深的切除方式；②對于膀胱外壁腫瘤，切除時膀胱狀態(tài)不能過度充盈，應采用小電流進行切除，避免膀胱發(fā)生穿孔；③對于前壁或頂部腫瘤，可減少沖洗液，并按壓患者下腹部盡量是腫瘤下垂至電切環(huán)能觸及的位置便于實施切除；④對于多個腫瘤，可按照先小后大，先難后易的順序進行切除。腫瘤切除后，充分止血，檢查膀胱有無腫瘤遺漏或創(chuàng)口出血，然后采用無菌蒸餾水徹底清洗膀胱，留置腔或三腔導尿管至術后2～5天拔除。術后1～2周根據患者膀胱有無出血、穿孔、感染等情況，應用藥物定期膀胱灌注化療如表1所示。21例行噻替哌灌注，方法是將20mg的噻替哌溶解于20ml的注射用水中，每周一次，三周后調整為一個月一次，10次一個療程；22例行絲裂霉索C灌注，方法是將20mg絲裂霉索C溶解于60ml注射用水中，每周一次，8周后調整為一個月一次，12次一個療程；22例行吡柔比星灌注，方法是將20mg吡柔比星溶解于20ml的注射用水中，一周一次，8周后調整為一個月一次，10次一個療程。所有患者每次灌注前灌注前，一般6h禁飲水，待膀胱空置，再次灌注前復查血常規(guī)，定期2個月進行一次泌尿超聲檢查，對可疑病變者及時進行膀胱鏡檢查或活檢。

表1 膀胱腔內灌注藥物化療

1.3 療效評價指標

所有患者術后定期隨訪3年，并根據經尿道腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注化療后膀胱內腫瘤的復發(fā)率以及灌注化療藥物的不良反應發(fā)生率（發(fā)生率=發(fā)生病例數(shù)/總病例數(shù)×100%），判斷其臨床療效。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS17.0軟件進行數(shù)據整理，計量數(shù)據以平均數(shù)±標準差表示，經t檢驗；計數(shù)數(shù)據以例數(shù)和百分比（n，%）表示，經χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 經尿道電切術后患者的復發(fā)率情況

本組65例患者均經尿道膀胱腫瘤電切術，手術操作時間25～80min，平均手術時間42min，術中出血量12～124ml，膀胱穿孔3例，死亡0例。術后，定期隨訪3年，失訪者5例，結果顯示術后膀胱腫瘤復發(fā)者22例，復發(fā)時間2～30月，其中1例復發(fā)4次，3例復發(fā)2次，6例2次。4例行膀胱部分切除術，3例行全部膀胱切除術，1例復發(fā)并發(fā)展為肌層浸潤膀胱腫瘤。

2.2 經尿道電切術與膀胱腫瘤病理分級的關系

表2為不同膀胱腫瘤病理分級患者術后復發(fā)率情況，從表中可以看出，I級患者25例，失訪者1例，其中術后復發(fā)患者4例，復發(fā)率為16.7%；II級患者33例，失訪者3例，其中12例術后復發(fā)，復發(fā)率為40%；III級患者7例，失訪1例，其中6例術后復發(fā)，復發(fā)率為100%。同時，由表可知，術后復發(fā)率隨著膀胱腫瘤病理分級的增高而逐漸增高，相互之間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 不同膀胱腫瘤病理分級相應的復發(fā)率統(tǒng)計（n，%）

2.3 經尿道電切術與膀胱腔內灌注藥物的關系

表3為不同膀胱腔內灌注藥物后患者的復發(fā)率情況，從表中可以看出，本組65例患者，失訪者共5例，復發(fā)患者共10例，復發(fā)率為16.7%，與單純經尿道電切術后復發(fā)率相比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，行噻替哌灌注治療的患者21例，其中3例復發(fā)，復發(fā)率為14.3%；行絲裂霉索C灌注治療的患者22例，其中4例復發(fā)，復發(fā)率為18.2%；行吡柔比星灌注治療的患者22例，其中3例復發(fā)，復發(fā)率為13.6%。三組不同灌注藥物治療之后患者的復發(fā)率無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 不同膀胱腔內灌注藥物后患者的復發(fā)率（n，%）

2.4 不良反應發(fā)生率

經尿道電切術后，出現(xiàn)不良反應有：膀胱刺激癥5例、膀胱痙攣4例、排尿困難7例、血尿4例、惡心嘔吐2例，即不良反應發(fā)生率為33.8%。經尿道電切術后，所有患者每次灌注前行常規(guī)血、尿檢查，并時隔3個月進行一次肝腎功能檢查，不良反應共10例，發(fā)生率為15.4%，且三組不同藥物灌注患者的全身或局部不良反應結果顯示均未發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功能損傷及全身不良反應，如表4所示。

表4 灌注不良反應發(fā)生率（n，%）

3 討論

報道表明，我國每年約15萬患者死于膀胱腫瘤，如果患者不進行及時治療，其自然生存時間一般不會超過2年。目前，臨床上治療膀胱腫瘤的方法較多，但基本是以手術為主，如開放手術和經尿道手術［8］，其中經尿道膀胱腫瘤電切術是利用高頻發(fā)生器的不同電流分別對腫瘤進行切除和凝固止血，是治療膀胱腫瘤的一種主要方法。但是，經尿道電切術后復發(fā)性仍然較高，有些復發(fā)的患者甚至出現(xiàn)腫瘤浸潤程度增強等惡化情況。本組65例膀胱腫瘤患者經尿道膀胱腫瘤電切術后，復發(fā)者22例，失訪者5例，即術后膀胱腫瘤復發(fā)率為36.7%，且有1例患者術后復發(fā)并發(fā)展為肌層浸潤膀胱腫瘤，死于術后第2年遠處轉移全身衰竭。由此可知，本次的研究結果與上述報道基本一致。經尿道膀胱腫瘤電切術最常見的并發(fā)癥是閉孔神經反射引起的膀胱穿孔，從而造成周圍血管和臟器官的嚴重受損，尤其是在切除膀胱側壁處腫瘤時出現(xiàn)膀胱穿孔的可能性極高，因為膀胱側壁區(qū)與閉孔神經很接近，當高頻電流對腫瘤進行切除時會刺激到股內收肌群的閉孔神經，引起髖部出現(xiàn)劇烈閉孔反射。本次研究中出現(xiàn)膀胱穿孔3例，雖然在及時發(fā)現(xiàn)并處理之后沒有造成死亡的嚴重后果，但是徐國強等［9］的研究表明，膀胱穿孔將明顯增加膀胱外腫瘤種植和復發(fā)的危害程度，因此在經尿道電切術中應盡量避免出現(xiàn)膀胱穿孔，主要的預防措施有［10］：（1）對于膀胱側壁位置腫瘤，可以采用高頻發(fā)生電源踏板實現(xiàn)短距離快速切除；（2）使膀胱保持半充盈狀態(tài)；（3）術前事先封閉膀胱側壁可能發(fā)生閉孔反射的閉孔神經，降低術中閉孔神經反射率及膀胱穿孔的可能性；（4）嚴禁在膀胱視野不清晰的情況下進行止凝，在確保視野時刻清晰，并可適當放緩手術速度，每切除一部分腫瘤就要進行止血，只有徹底止血后方進行下一個部分的切除。同時，本次研究結果還表明，隨著膀胱腫瘤惡性程度的增加，經尿道電切術后的復發(fā)率就越高，預后越差。

試驗及研究證實手術治療膀胱腫瘤復發(fā)率較高，因此單純的手術治療是不夠的。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，膀胱灌注化療，如噻替哌、絲裂霉索C、吡柔比星等化療藥物或免疫藥物治療在防治非肌層浸潤性尿路上皮腫瘤術后復發(fā)的臨床應用越來越廣泛。本組65例患者經尿道電切術術后聯(lián)合膀胱灌注化療，復發(fā)率為16.7%，遠低于單純經尿道電切術后的復發(fā)率（36.7%），差異具有統(tǒng)計學意義。馮旭認為［11］對腫瘤細胞敏感性高，同時全身吸收量少、毒副作用小的灌注藥物對膀胱腫瘤患者的預后具有十分重要的作用，目前關于不同藥物灌注對膀胱腫瘤的療效尚無一致的結論。彭健等認為［12］噻替哌的主要作用是抑制核酸和蛋白的合成，膀胱上皮吸收較多，副作用主要為抑制骨髓，多發(fā)生與前幾次灌注時，原因可能是因為其分子量低造成的。吳國忠等［13］認為絲裂霉素C的主要作用是抑制DNA的合成，使腫瘤細胞變形壞死，膀胱吸收量較少，可以作為治療膀胱腫瘤的一種常用藥。等認為吡柔比星具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，對腫瘤細胞的敏感性較高，且對正常組織的傷害較少，半衰期短，癌細胞攝取較快，能迅速達到有效藥物濃度，副作用小。本次研究結果表明，經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注治療后不良反應發(fā)生率低于單純的經尿道膀胱腫瘤電切術，但是三種不同灌注藥物治療之后患者的復發(fā)率及不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，即哪一種化療藥物更為安全有效尚不能得出明確結論，分析原因是與本次每組灌注藥物患者的病理數(shù)較少有關。

綜上所述，采用經尿道膀胱腫瘤電切術聯(lián)合膀胱灌注治療膀胱腫瘤，二者相得益彰，可以有效降低術后膀胱腫瘤的復發(fā)率，減少不良反應，提高治療效果，值得臨床進一步推廣與應用。

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Clinical Observation of Transurethral Resection of Bladder Tumor Combined with Bladder Instillation for Bladder Cancer

Zhang Cheng-hui1, Liu Hai-mei2
(1. Urinary Surgery, Traffic Hospital of Qinghai, Xining 810000, China; 2. Surgery Department, Traditional Tibetan Hospital of Qinghai, Xining 810007, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of transurethral resection of bladder tumor combined with bladder instillation for bladder cancer.Methods65 cases of bladder cancer patients in our hospital were selected from February 2012 to February 2016. All patients were treated with transurethral resection of bladder tumor. After the operation, regularly given mitomycin C, thiotepa, pirarubicin intravesical instillation of chemotherapy drugs, and regular follow-up to observe the postoperative recurrence and adverse reactions.ResultsThe group of 65 patients by transurethral resection of bladder tumor postoperative bladder tumor recurrence rate of 36.7% and adverse reaction incidence rate of 33.8% restriction, and the recurrence rate with pathological grading of bladder cancer increased gradually increased, the difference between each other with statistical significance. After transurethral resection of bladder tumor combined with bladder instillation, the recurrence rate was 16.7% and the incidence of adverse reactions was 15.4%. There was a significant difference between recurrence rate and adverse reaction rate. There was no significant difference in the recurrence rate and incidence of adverse reactions between the three different types of drug infusion.ConclusionUsing transurethral resection of bladder tumor combined with bladder instillation for bladder cancer, the two complement each other, can effectively reduce the recurrence rate of bladder cancer after operation, reduce adverse reaction, improve the therapeutic effect. It is worthy of further popularization and application.

bladder cancer; bladder instillation; transurethral resection; pirarubicin

R737.14

A

1673-016X（2017）05-0036-04

2017-04-28

張成輝，E-mail：zhangchenghui_12@sina.com