利妥昔單抗聯合CHOP方案治療淋巴瘤導致間質性肺炎的1例報告*

陳小琴，李 鵬，熊麗嬌，闕學武，曾治平

(1.羅陂衛(wèi)生院,江西 樂安 344300；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

據相關文獻顯示，彌漫性大B細胞淋巴瘤占成人非霍奇金淋巴瘤的1/3～2/5[1]，而國內的一些病例報道更高，占1/5～1/2[2-4]。利妥昔單抗(商品名：美羅華)的問世，使B細胞淋巴瘤的療效取得新的進展。利妥昔單抗聯合CHOP方案治療CD20+彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的完全緩解率高達61%～76%[5],成為一線化療方案。但是，也帶來新的問題，對于利妥昔單抗所致的間質性肺炎不容忽視，嚴重者導致死亡。現報道1例利妥昔單抗導致間質性肺炎的病例。

1 臨床資料

1.1病史情況患者，女性，78歲，因“確診淋巴瘤1月，擬化療”于2018年4月17日入院。

患者于1月前因“右側臀部疼痛1月，診斷宮頸腫瘤1周”入住我院，診斷為“①彌漫性大B細胞淋巴瘤；②宮頸淋巴瘤；③高血壓病3級、很高危組；④雙腎積水；⑤間質性肺炎”。治療上予止痛、補充白蛋白、輸血、強的松預防腫瘤崩解、碳酸氫鈉堿化尿液、別嘌醇降尿酸等處理。于3月27日行R-minCHOP方案(美羅華 500 mg d3，環(huán)磷酰胺 0.27 g d1，多柔比星脂質體20 mg d5，長春新堿 0.5 mg d1，潑尼松 450 mg)，并予地塞米松磷酸鈉2.5 mg、甲氨蝶呤15 mg、阿糖胞苷0.03 g鞘內注射化療，同時予堿化尿液、降尿酸、水化、護肝、止吐、護胃等對癥治療?；熎陂g及化療后出現惡心、食欲下降，少許咳嗽，無咳痰，活動后感輕微氣緊，右側臀部疼痛明顯減輕。于4月7日出院，出院后患者無惡心、嘔吐，輕咳嗽，無痰，無腹痛、腹脹、頭暈、頭痛等不適。此次入院時患者有少許咳嗽，干咳為主，無胸悶、氣緊；雙手指僵硬，持續(xù)數分鐘不等，現為第二程化療入院。起病以來，精神、飲食欠佳，大小便正常，睡眠欠佳，體力下降，體重下降。既往高血壓10余年，口服氨氯地平、美托洛爾緩釋片、厄貝沙坦降血壓，無藥物過敏史。個人史、婚育史、家族史無特殊。

入院查體：T 36.8 ℃，P 86次/分，R 20次/分，BP 128/60 mmHg；神志清，貧血貌，全身淺表淋巴結未捫及腫大，鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清，雙下肺可聞及細濕啰音，心前區(qū)無隆起，心率86次/分，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未捫及腫大，腸鳴音正常。雙下肢無浮腫。

輔助檢查：2018年3月13日中山大學附屬第一醫(yī)院全身PET-CT：子宮體積增大，代謝活躍，膀胱后壁增厚及雙側輸尿管膀胱入口處受侵，代謝活躍，肝多發(fā)結節(jié)，代謝活躍，盆腔腹膜增厚，代謝活躍，肝周及腹盆腔多發(fā)淋巴結，代謝增高，以上改變，考慮惡性腫瘤，淋巴瘤可能性大，腹盆腔結締組織增生性小圓細胞腫瘤待排，請結合病理檢查。雙肺間質性肺炎，縱膈及雙側肺門多發(fā)淋巴結，代謝輕度增高，考慮反應性改變，腦萎縮，擬結節(jié)性甲狀腺腫，雙側乳腺多發(fā)鈣化灶，膽囊結石，副脾，左右冠狀動脈、主動脈及其分支硬化，多個椎體骨質增生，腰1椎體壓縮性骨折，余掃描部位PET/CT顯像未見異常高代謝病灶。中山大學附屬第一醫(yī)院會診病理切片及免疫組化結果回報：病變符合宮頸彌漫性大B細胞淋巴瘤，GCB型。2018年4月7日我院胸部CT平掃示雙肺間質性肺炎(對比2018年3月13日全身PET-CT雙肺間質性肺炎無明顯增加)(圖1A)。肺功能檢查：通氣功能正常，殘氣量基本正常，彌散功能中度減退。

初步診斷：①惡性腫瘤維持性化學治療；②彌漫性大B細胞淋巴瘤；③宮頸淋巴瘤。

1.2診治經過入院后查血常規(guī)：白細胞 5.67×109·L-1，紅細胞 3.09×1012·L-1，中性細胞比率83%，淋巴細胞比率4.1%，血紅蛋白 79 g·L-1，血小板 25×109·L-1。血生化：葡萄糖 7.36 mmol·L-1，尿素氮 4.73 mmol·L-1，肌酐 58 μmol·L-1，尿酸 226 μmol·L-1，鉀 4.14 mmol·L-1，鈉 124.7 mmol·L-1，氯 90.5 mmol·L-1，白蛋白 32.8 g·L-1，超敏C-反應蛋白15.11 mg·dL-1，膽堿脂酶3 647 U·L-1。血沉134 mm·h-1。治療上予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染、康艾抗腫瘤等治療。4月18日下午患者出現畏寒、發(fā)熱、全身乏力，體溫最高達39.4 ℃，咳嗽加重，無咳痰，咳嗽時伴喘息，立即予心電監(jiān)護、血氧飽和度監(jiān)測，指間血氧飽和度提示75%左右(未吸氧)，立即給予高流量面罩給氧，指間血氧飽和度上升至97%左右。查體：神志清楚，聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及明顯濕啰音；心率110次/分，心律齊，未及雜音；腹平軟，肝脾肋下未及。立即查血氣分析示：pH 7.45，氧分壓73 mmHg，二氧化碳分壓29 mmHg，實際碳酸氫根濃度20.2 mmol·L-1，標準碳酸氫根濃度22.1 mmol·L-1，總二氧化碳含量21.1 mmol·L-1，細胞外液剩余堿-3.8 mmol·L-1，全血剩余堿-3.6 mmol·L-1，乳酸 2.60 mmol·L-1。pH值尚在正常范圍，氧分壓及二氧化碳分壓低，代償性代謝性酸中毒。并立即行胸部CT增強及肺動脈CTA檢查示雙肺重度間質性肺炎改變(圖1B)。患者病情危重，予轉重癥監(jiān)護室，先給予無創(chuàng)呼吸機輔助，患者無法配合無創(chuàng)呼吸機，復查血氣分析(無創(chuàng)呼吸機輔助)：pH 7.33，氧分壓88.00 mmHg，二氧化碳分壓43.00 mmHg，實際碳酸氫根濃度22.70 mmol·L-1，全血剩余堿3.20 mmol·L-1，鉀3.30 mmol·L-1，鈉130.00 mmol·L-1，乳酸 0.90 mmol·L-1。血氧飽和度持續(xù)下降，緊急氣管插管有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，同時予抗感染(亞胺培南西司他丁+伏立康唑)、甲強龍抗炎、奧司他韋抗病毒、增強免疫、護胃，化痰、營養(yǎng)支持等治療?；颊卟∏橐欢群棉D，于4月27日脫呼吸機并拔除氣管插管。監(jiān)測患者氧合情況仍欠佳，精神狀態(tài)不穩(wěn)定。復查血氣分析：pH 7.51，氧分壓84 mmHg，二氧化碳分壓58 mmHg，實際碳酸氫根濃度46.3 mmol·L-1，標準碳酸氫根濃度41.2 mmol·L-1，總二氧化碳含量48.1 mmol·L-1，細胞外液剩余堿23.3 mmol·L-1，全血剩余堿20.8 mmol·L-1，乳酸2.2 mmol·L-1。查血氣分析提示血氧飽和度較前稍下降，代謝性堿中毒合并呼吸性酸中毒。于4月29日夜間再次出現呼吸急促、血氧飽和度明顯下降，伴呼吸節(jié)律異常，查血氣分析：pH 7.58，氧分壓52 mmHg，實際碳酸氫根濃度39.4 mmol·L-1，標準碳酸氫根濃度37.3 mmol·L-1，總二氧化碳含量40.7 mmol·L-1，細胞外液剩余堿17.5 mmol·L-1，全血剩余堿16 mmol·L-1，紅細胞壓積28%。提示氧分壓繼續(xù)下降。緊急氣管插管接呼吸機輔助呼吸，呼吸機參數較高。患者病情迅速惡化，4月30日復查血氣分析：pH 7.32，氧分壓67 mmHg，二氧化碳分壓66 mmHg，實際碳酸氫根濃度34 mmol·L-1，標準碳酸氫根濃度30.1 mmol·L-1，總二氧化碳含量36 mmol·L-1，細胞外液剩余堿7.9 mmol·L-1，全血剩余堿6.7 mmol·L-1，鉀6.6 mmol·L-1，乳酸8.1 mmol·L-1，紅細胞壓積28%。血分析：白細胞13.32×109·L-1，紅細胞3.57×1012·L-1，中性細胞比率87.6%，淋巴細胞比率5.2%，紅細胞壓積32.4%，血紅蛋白93 g·L-1，血小板203×109·L-1。心肌酶、腎功能、電解質：天門冬氨酸氨基轉移酶105 U·L-1，尿素氮20.8 mmol·L-1，肌酐129 μmol·L-1，乳酸脫氫酶835 U·L-1，鉀6.17 mmol·L-1，鈉148.1 mmol·L-1，超敏C-反應蛋白37.49 mg·dL-1?；颊叱霈F血氧、血壓下降、少尿、酸堿平衡及水電解質紊亂，予大劑量升壓藥物維持血壓，行連續(xù)腎臟替代 (continuous renal replacement therapy，簡稱CRRT)糾正內環(huán)境紊亂。病情仍持續(xù)惡化，于4月30日13∶45出現心跳驟停，緊急心肺復蘇、反復靜推腎上腺素等搶救，但搶救無效，最后死亡。

A:R-miniCHOP方案第一次化療后第11天；B：R-miniCHOP方案第一次化療后第21天，CT提示雙肺重度間質性肺炎改變。

圖1雙肺間質性肺炎CT

2 討 論

間質性肺疾病是一組主要累及肺間質和肺泡，引起肺泡和毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病，以進行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、低氧血癥以及影像學上的彌漫性陰影為臨床表現。導致間質性肺炎的病因很多，其中藥物或者治療相關的細胞毒藥物、放射線等已取得共識[6]。近年來，隨著分子靶向藥物運用，引起間質性肺炎的報道也逐漸增多而引起重視。利妥昔單抗是B淋巴細胞表面的CD20抗原的抗體，通過抗原抗體反應，與抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)、補體介導細胞毒作用(CDC)以及直接誘導B細胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。利妥昔單抗可以提高化療藥物對腫瘤細胞的敏感性，從而提高抗腫瘤的有效率。根據利妥昔單抗生產廠商給出相關數據，利妥昔單抗引起相關肺損傷的發(fā)生率低于0.03%[8]。但隨著利妥昔單抗在臨床的廣泛運用，引起間質性肺炎毒副作用報道逐漸增多，甚至導致死亡[9-10]。

一項臨床分析顯示，診斷為B細胞非霍奇金淋巴瘤的266例患者中，美羅華聯合CHOP化療組中間質性肺炎的發(fā)生率為9.6%(13/135)，而單純CHOP化療組2.3%(3/131)，美羅華也可能是發(fā)生間質性肺炎的獨立危險因素，P<0.05有統計學意義，但發(fā)生機制尚不明確，可能以免疫力降低和真菌感染有關[11]。另外有研究表明，264例確診為非霍奇金淋巴瘤使用利妥昔單抗聯合化療的患者中，9例(3．5%)發(fā)生間質性肺炎，其中3例死于呼吸衰竭[12]。在另外一項研究，對B細胞非霍奇金淋巴瘤CHOP化療聯合或者不聯合美羅華發(fā)生間質性肺炎的概率進行對比，結果R-CHOP 組發(fā)生率為6．2%(8/129)，而對照組CHOP組發(fā)生率為1.7%(1/59)[13]。

該患者既往有輕度的間質性肺炎，第一次化療后出現惡心、食欲下降，干咳，活動后感輕微氣緊。出院當天復查肺部CT提示與入院前無明顯變化?；熀蟮?1天病情突然惡變，起初患者發(fā)熱、咳嗽、喘息，聽診雙肺濕羅音，考慮肺部感染加重?；颊咝夭吭鰪奀T提示雙肺重度間質性肺炎改變，患者既往使用過利妥昔單抗注射液，且利妥昔單抗導致間質性肺炎多次見諸于報端[9-10]，故考慮患者爆發(fā)性間質性肺炎考慮為利妥昔單抗注射液引起可能性大。急診肺動脈CTA檢查已排除肺栓塞。雖然診治及時，但間質性肺炎嚴重，最終導致死亡。

總之，雖然利妥昔單抗引起間質性肺炎概率低，但導致的后果嚴重。對于已經有間質性肺炎的淋巴瘤患者，是否符合該化療方案，需慎重考慮。嚴格把握化療指征，吸取經驗教訓，避免嚴重不良后果的發(fā)生。對于使用利妥昔單抗化療的患者出現干咳、呼吸困難、低氧血癥等情況，需高度懷疑間質性肺炎發(fā)生的可能，及早行肺部高分辨CT(HRCT)檢查并及早采取激素沖擊等相應救治，減少死亡等嚴重后果的發(fā)生。