喜炎平注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療重癥燒傷后急性肝功能損傷臨床研究

黃 波， 張 煒

鄂州市中心醫(yī)院 燒傷美容整形科，湖北 鄂州 436000

急性肝損傷是重癥燒傷后常見的并發(fā)癥之一，燒傷后，機(jī)體腸道屏障破壞可引起腸道細(xì)菌移位和膿毒血癥，造成急性肝損傷，臨床表現(xiàn)通常為肝代謝功能損傷及膽紅素代謝異常[1-2]。肝為人體三大物質(zhì)代謝的重要場(chǎng)所，極易遭受內(nèi)毒素的攻擊，重癥燒傷時(shí)，體內(nèi)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、氧自由基等損傷因子激活，降低免疫功能、增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致急性肝功能損傷，提高患者的病死率，因此，重癥燒傷后肝損傷治療意義重大[3]。還原型谷胱甘肽是人體內(nèi)較早發(fā)現(xiàn)的天然游離三肽，是由谷氨酸、半胱酸和甘氨酸組成的非蛋白巰基化合物，具有抗炎、抗氧化作用。喜炎平注射液是從穿心蓮中提取制成的水溶性穿心蓮總脂，具有廣譜抗菌、抗病毒作用，能抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力[4]。喜炎平注射液對(duì)重癥胸腹損傷后急性肝細(xì)胞功能損傷有明顯的保護(hù)作用，對(duì)減輕肝損傷、改善預(yù)后有較好的臨床療效。重癥燒傷后急性肝功能損傷與重癥胸腹損傷急性肝功能損傷發(fā)病機(jī)制類似[5]。本研究應(yīng)用喜炎平注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療重度燒傷后急性肝功能損傷患者，觀察患者治療前后肝功能、血清炎癥相關(guān)因子及脂多糖(lipopolyaccharides，LPS)變化?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年4月至2018年4月鄂州市中心醫(yī)院燒傷科收治的50例重癥燒傷后肝功能損傷患者為研究對(duì)象，按不同的治療方法分為常規(guī)組(n=25)及觀察組(n=25)。常規(guī)組中，男性13例，女性12例；年齡27～59歲，平均年齡(46.26±4.73)歲；Ⅲ度燒傷面積(32.25%±4.45%)。觀察組中，男性14例，女性11例；年齡28～62歲，平均年齡(47.67±5.21)歲，Ⅲ度燒傷面積(31.48%±4.17%)。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：重癥燒傷診斷符合《危重?zé)齻委熍c康復(fù)學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，急性肝損傷參考標(biāo)準(zhǔn)：總膽紅素(total bilirubin，TBIL)>34 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferas，ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)超過正常值2倍[7]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：EZLL20140043)，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)Ⅲ度燒傷面積>30%；(2)創(chuàng)傷指數(shù)≥17分；(3)TBIL、ALT、AST符合急性肝損傷參考標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)死亡及顱腦損傷者；(2)出現(xiàn)或本身患有認(rèn)知障礙患者；(3)既往有肝炎、酒精肝、肝硬化者；(4)近期使用損害肝功能藥物者。

1.3 研究方法 兩組患者入院后均積極給予防治低血容量、防治休克、維持電解質(zhì)平衡、合理選用抗生素、促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合等常規(guī)治療。常規(guī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：600 mg/支)1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml，每日靜脈滴注1次。觀察組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上，靜脈滴注喜炎平注射液(江西青峰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 ml∶50 mg/支，批號(hào)20140114，20160306)250 mg，溶于5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次。兩組患者均治療3周。采用多功能生化儀檢測(cè)治療前后兩組患者外周血ALT、AST、TBIL、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)入組患者治療前后血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、LPS含量。檢測(cè)過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，TNF-α、IL-6及IL-8試劑盒均購自Abcam物科技有限公司(貨號(hào)分別為ab181421、ab178013、ab46032)；LPS試劑盒購自上海樊克生物(貨號(hào)FK-1304)。觀察兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià) 顯效：患者癥狀顯著變好，肝功能檢測(cè)AST、ALT等處于正常水平；有效：患者癥狀好轉(zhuǎn)，AST、ALT等水平有所恢復(fù)；無效：患者癥狀、肝功能檢測(cè)均無變化。

治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能情況 治療后，常規(guī)組中，顯效8例，有效14例，無效3例，總有效率88.0%(22/25)；觀察組中，顯效18例，有效6例，無效1例，總有效率96.0%(24/25)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。兩組患者用藥前檢測(cè)AST、ALT、TBIL及IBIL血清中含量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清AST、ALT、TBIL及IBIL含量顯著降低，觀察組患者血清AST、ALT、TBIL及IBIL含量低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者CRP、PCT變化情況 治療前，兩組患者血清CRP、PCT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CRP、PCT含量均顯著降低，且觀察組低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，①P<0.05

表2 兩組治療前后血清CRP、PCT含量比較

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.3 兩組患者血清炎性相關(guān)因子變化情況 治療前，兩組患者血清TNF-α、LPS、IL-6及IL-8比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后血清TNF-α、LPS、IL-6及IL-8含量顯著降低，且觀察組低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TNF- α、IL-6、IL-8及LPS含量比較濃度/pg·>mL-1)

注：與本組治療前比較，①P<0.05

3 討論

重癥燒傷可引起機(jī)體生理平衡紊亂，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，使巨噬細(xì)胞跨膜信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)異常，大量信號(hào)分子激酶被激活，使機(jī)體釋放炎性因子導(dǎo)致肝損害或其他器官損害，嚴(yán)重者甚至危及生命[8-9]。腸腔內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素可在重癥燒傷的情況下突破腸黏膜屏障，形成腸源性感染，而肝在清除血液中內(nèi)毒素的同時(shí)，也遭受內(nèi)毒素的攻擊，形成重癥燒傷后急性肝損傷[10]。目前，臨床重癥燒傷治療主要采取及時(shí)清除創(chuàng)面、防治休克與感染、減少并發(fā)癥等治療措施，從而減輕患者臨床癥狀，改善患者預(yù)后。一旦發(fā)生重癥燒傷引起的肝功能損害，則需要聯(lián)合治療。

還原型谷胱甘肽對(duì)各類肝損傷均有較好的臨床療效，可激活多種酶，促進(jìn)糖代謝，減輕組織損傷，為肝解毒、滅活激素及合成等功能提供保護(hù)[11]。還原型谷胱甘肽中的谷氨酸和甘氨酸可促進(jìn)生化代謝反應(yīng)，從而減輕酒精對(duì)肝的損害[12]。喜炎平注射液為穿心蓮提取物，穿心蓮具有清熱解毒等療效，為臨床常用抗炎類中藥，具有明確廣譜抗炎、抗病毒、清熱解毒等效果?，F(xiàn)已將穿心蓮內(nèi)酯與硫酸制得水溶性穿心蓮內(nèi)脂總磺化物，包括穿心蓮內(nèi)酯硫酸酯化物A、B、C及17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯，為喜炎平注射液的主要有效成分，具有抗炎解熱等臨床療效[13]。本研究通過觀察喜炎平注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療重癥燒傷后急性肝損傷患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用還原型谷胱甘肽較單一應(yīng)用改善患者AST、ALT、TBIL及IBIL趨勢(shì)更加明顯，且臨床總有效率明顯提高。

重癥燒傷后體液迅速丟失，肝缺乏血液供應(yīng)，使得LPS在肝細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，損傷肝細(xì)胞膜，導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重受損。原本存在于肝細(xì)胞內(nèi)的ALT、AST游離于肝組織中，致使外周血中ALT、AST、TBIL及IBIL含量升高[14]。同時(shí)，重癥燒傷后常繼發(fā)感染，細(xì)菌溶解后LPS釋放入血，激活炎癥信號(hào)通路，放大炎癥反應(yīng)[15]。PCT作為降鈣素的前體，會(huì)在LPS及細(xì)胞因子等作用下顯著升高，肝細(xì)胞迅速分泌CRP，能夠及時(shí)反映機(jī)體感染及受損情況[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用喜炎平聯(lián)合還原型谷胱甘肽能更有效降低血清中AST、ALT、TBIL、IBIL、PCT及CRP含量，說明聯(lián)合用藥可更有效的改善重度燒傷后患者肝功能，降低炎癥水平。但喜炎平與還原型谷胱甘肽的作用機(jī)制可能不同，喜炎平注射液可能更傾向于直接抑制炎癥反應(yīng)，而還原型谷胱甘肽可能通過促進(jìn)代謝、增強(qiáng)肝細(xì)胞的再生能力從而起到改善肝功能的作用，聯(lián)合應(yīng)用治療本病更為科學(xué)、合理[13]。

LPS為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，可激活T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生活化的單核巨噬細(xì)胞，分泌早期觸發(fā)型細(xì)胞因子TNF-α，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化及局部浸潤(rùn)，激活I(lǐng)L-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子的生物合成，引發(fā)局部炎癥，同時(shí)，能與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[17]。IL-8為急性炎癥期的標(biāo)志物，對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化、激活及溶酶體釋放作用。重癥燒傷后，IL-8激活肝細(xì)胞內(nèi)中性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞活化，導(dǎo)致肝細(xì)胞浸潤(rùn)并釋放活性物質(zhì)，從而導(dǎo)致周圍組織受累，加重肝的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞壞死[18]。本研究證實(shí)，兩組患者治療后血清LPS、TNF-α、IL-6、IL-8含量均降低，說明還原型谷胱甘肽與喜炎平注射液均有抗炎作用；而聯(lián)合用藥后血清炎癥相關(guān)因子改善趨勢(shì)更加明顯，表明聯(lián)合用藥可更有效抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生炎性因子，抑制LPS入血造成嚴(yán)重膿毒血癥，對(duì)重癥燒傷急性肝功能損傷有明顯保護(hù)和改善作用。

綜上所述，喜炎平注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療重癥燒傷后肝功能急性損傷患者安全、有效，可顯著降低炎癥水平。