血栓性血小板減少性紫癜30例臨床分析

韋楠 夏冰天 章敬成 胡慧仙

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種臨床罕見的危重癥，典型的“五聯(lián)征”表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血（MAHA）、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害及發(fā)熱，僅有前三項稱為“三聯(lián)征”。該病進展迅速，癥狀體征多變，早期易誤診、誤治，病死率高。作者對30例血栓性血小板減少性紫癜患者的臨床特征、診治方法及轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析，以期提高臨床工作者對該病的認識，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2017年12月收住浙江大學金華醫(yī)院相關(guān)科室（血液科、重癥監(jiān)護室、風濕科等）的TTP患者30例，診斷均符合文獻標準［1］。其中男13例（43.33%），女17例（56.67%）；年齡21～83歲，中位年齡58歲。以最終治療有效的20例患者作為有效組，無效并最終死亡的10例患者作為死亡組。

1.2 收集資料 TTP患者臨床表現(xiàn)包括：（1）血小板減少性出血：皮膚黏膜瘀點瘀斑、口腔牙齦出血、血尿、黑便等；（2）微血管病性溶血性貧血（MAHA）：皮膚鞏膜黃疸、濃茶樣尿、膽紅素尤其是間接膽紅素升高等；（3）神經(jīng)精神癥狀：頭暈、頭痛、嗜睡、煩躁不安、譫妄、昏迷、肢體麻木、口齒不清、癲癇等；（4）腎臟損傷：血尿、蛋白尿、少尿、血肌酐及尿素氮升高、急性腎功能衰竭等；（5）發(fā)熱。動態(tài)監(jiān)測實驗室指標：血常規(guī)尤其是血紅蛋白（HB）、血小板計數(shù)（PLT）、網(wǎng)織紅細胞比例及外周血涂片破碎紅細胞；生化指標包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、乳酸脫氫酶（LDH）；尿蛋白、尿潛血及大便潛血；凝血功能及D-D二聚體；Coomb's實驗；骨髓穿刺等。血小板的恢復時間定義為從接受有效治療至血小板計數(shù)上升達到正常（即＞100×109/L）并維持≥3d的時間。LDH恢復時間定義為從接受有效治療至LDH恢復正常水平（100～224U/L）并維持≥3d的時間。破碎紅細胞計數(shù)恢復定義為至少在不同日檢測3次外周血涂片未檢出破碎紅細胞。

1.3 血漿ADAMTS13活性劑抑制物檢測 采集血漿置換（PE）前的患者靜脈血（枸櫞酸抗凝）進行血漿ADAMTS13活性檢測，如活性＜10%則判定為ADAMTS13活性缺乏并進一步測定血漿ADAMTS13抑制物水平。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。對收集資料進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 30例患者中28例（93.33%）急性起病，2例（6.67%）慢性起?。?7例（56.67%）患者無明顯誘因起病，余分別繼發(fā)于自身免疫性疾病5例（16.67%）、惡性腫瘤4例（13.33%）、妊娠或產(chǎn)后2例（6.67%）、毒蛇咬傷1例（3.33%）及感染1例（3.33%）。

2.2 臨床表現(xiàn) 30例TTP患者首發(fā)癥狀多樣，常單發(fā)或聯(lián)合出現(xiàn)，并在病程中可進行性加重。5例患者（16.67%）出現(xiàn)“三聯(lián)征”，18例（60.00%）表現(xiàn)為典型的“五聯(lián)征”，具體表現(xiàn)見表2。

表2 30例患者臨床表現(xiàn)［n（%）］

2.3 實驗室檢查 （1）血細胞分析：所有患者血常規(guī)均提示血小板減少及貧血，PLT中位數(shù)為7.5（1～77）×109/L，PLT＜30×109/L 者占90%（27/30）；HB中位數(shù)69（20～113）g/L，中重度貧血者86.67%（26/30）；網(wǎng)織紅細胞比例中位數(shù)為7.5（0.2～35.5）%，其中＞1.5%者占90%（27/30）；27例（90%）患者完善外周血涂片檢測，其中14例（51.85%）可見破碎紅細胞，比例為2%～7%。（2）生化檢查：30例患者總膽紅素中位數(shù)為47.75（10.7～110.3）μmol/L（正常參考值5.0～22.0 μmol/L）；間接膽紅素中位數(shù)為34.75（8.5～95）μmol/L（正常參考值1.0～20.0 μmol/L）；LDH中位數(shù)為1124.5（160～3246）U/L（正常參考值100～225U/L）；腎功能異常者22例（73.33%），肌酐中位數(shù)186（137～348）μmol/L（正 常 參 考 值40.0～135.0μmol/L），血尿素氮中位數(shù)13.34（7.58～37.86）mmol/L（正常參考值3.20～7.14 mmol/L）。（3）尿常規(guī)及大便常規(guī)：尿蛋白陽性者25例（83.33%），尿潛血陽性者24例（80.00%），大便潛血陽性者10例（33.33%）。（4）ADAMTS13活性劑抑制物檢測：12例（40.00%）患者完善該檢查，返回報告示患者ADAMTS13活性均＜5%，且抑制物均陽性。（5）骨髓穿刺：22例（73.33%）患者完善骨髓穿刺檢查，其中3例（13.64%）可見腫瘤細胞浸潤，余18例（87.36%）均表現(xiàn)為不同程度的巨核細胞增生，部分伴有成熟障礙。（6）其他：30例患者中5例（16.67%）凝血功能異常，主要表現(xiàn)為血漿凝血酶原時間（PT）及活化部分凝血活酶時間（APTT）延長。所有患者Coomb's實驗均呈陰性。

2.4 治療 所有患者均應用糖皮質(zhì)激素治療，僅4例（13.33%）患者單用糖皮質(zhì)激素，其余26例（86.67%）均行血漿置換治療，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合丙球（和）或免疫抑制劑（環(huán)孢素、硫唑嘌呤、長春地辛等）治療。2例（6.67%）患者在病程中應用利妥昔單抗（375mg/m2或100mg 1次/周，連用4周）。（見表3）

表3 30例TTP患者治療方法及轉(zhuǎn)歸［n（%）］

2.5 轉(zhuǎn)歸 30例患者中，有10例（33.33%）最終因病情進展死亡，其中單用糖皮質(zhì)激素治療者3例，最終死因包括顱內(nèi)出血、腦疝、呼吸衰竭、急性腎衰竭等。20例（66.67%）患者在治療后癥狀明顯改善，復查LDH均降至正常，其中17例（85%）患者在治療后血小板上升至＞100×109/L，3例（15%）患者長期門診隨訪PLT穩(wěn)定于50×109/L～80×109/L，治療開始至最終緩解所需天數(shù)中位數(shù)為13d（4～41d）。1例患者隨訪至2018年3月復發(fā)3次，均為自行停用激素及免疫抑制劑后復發(fā)，再次入院行PE治療后好轉(zhuǎn)。

死亡的10例患者總膽紅素水平高于治療有效組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；間接膽紅素顯著高于治療有效組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。而年齡、體溫、PLT、血紅蛋白、血小板計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞比例、ALT、AST、血肌酐、血尿素氮及LDH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（見表4）。

表4 不同治療結(jié)果TTP患者臨床特征比較（x±s）

3 討論

TTP是一組臨床罕見、進展迅速、病死率高的微血管血栓-出血性疾病。研究證實，TTP的發(fā)病與體內(nèi)一種裂解血管性血友病因子（VWF）多聚體的金屬蛋白酶缺陷有關(guān)［2］。該酶最終被提純并命名為血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）［3］。繼發(fā)性TTP的常見誘因包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病、肝臟疾病、子癇以及藥物等。而特發(fā)性TTP即無明確誘因下發(fā)病，90%患者體內(nèi)檢測ADAMTS13活性明顯降低（多＜10%）。本資料中1例患者繼發(fā)于毒蛇咬傷，既往未見類似報道，相比其他病例，該患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀及循環(huán)受累更加迅速，但及時血漿置換反應性可，最終預后良好。

TTP診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)及實驗室檢查［1］。本資料中大部分TTP患者表現(xiàn)出典型的“五聯(lián)征”，其比例遠高于其他同類型研究所報道，考慮可能由于確診時間較晚所致。所有患者均有血小板減少癥狀（90%患者血小板＜30×109/L）?？偰懠t素尤其是間接膽紅素明顯升高者提示體內(nèi)溶血程度重，多臟器受累可能性大，且升高的膽紅素也對肺、心、腦等重要器官有毒性作用，導致病死率明顯升高，因而可作為預測患者預后的重要指標。部分患者外周血涂片未見破碎紅細胞，可能與送檢時間、溶血速度、檢驗技術(shù)等有關(guān)。骨髓穿刺特異性較低，但臨床工作中仍應及時檢查以排除其他疾病。因經(jīng)濟原因僅部分患者（40%）送檢ADAMTS13活性檢測，最終報告均提示活性嚴重降低且伴有抑制物陽性。

一旦確診TTP，應立即啟動治療。血漿置換（PE）是公認的首選治療措施，可有效逆轉(zhuǎn)癥狀，改善預后。作用機制包括：迅速清除體內(nèi)ADAMTS13自身抗體；補充ADAMTS13；去除導致血管內(nèi)皮損傷和激活血小板的多種細胞因子。推薦單次置換血漿量為40～60ml/（kg·d）［4］。本資料中26例患者予PE治療，最終死亡7例，病死率（26.92%）明顯增高，可能的原因是確診時間偏晚導致PE時機延誤或者置換量不足。此外，糖皮質(zhì)激素也是治療TTP的重要措施。一項隨機對照實驗表明大劑量甲潑尼龍［10mg/（kg·d）×3d］相比標準劑量［1mg（kg·d）×3d］有更高的緩解率［5］。對于復發(fā)或者PE效果不佳者，可加用免疫抑制劑如長春新堿、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。利妥昔單抗作為CD20抗原嵌合抗體，近年來逐漸應用于血漿療法不緩解者，并取得較好效果。但對于利妥昔單抗的給藥時機及劑量、療程等無統(tǒng)一意見，目前推薦治療劑量為375mg/m2，連續(xù)應用4周，起效時間多在應用治療后的1～3周［6］。因利妥昔單抗價格高昂目前多應用于難治復發(fā)患者，但國內(nèi)血漿療法同樣面臨血源緊張的困境，故利妥昔單抗仍有望通過減少PE次數(shù)、降低TTP遠期復發(fā)風險而成為TTP治療一線用藥。是否輸注血小板治療仍存在爭議，目前認為如無嚴重的危及生命的出血風險，治療仍以PE聯(lián)合免疫抑制劑或利妥昔單抗為主。

TTP治療的新方法及新藥物也在不斷探索中。Eskazan報道在復發(fā)難治獲得性TTP患者中，硼替佐米治療緩解率達到91.67%（11/12），其機制可能為抑制抗ADAMTS13抗體的漿細胞的合成［7］。一項來自歐洲多中心的研究中15例TTP患者予重組ADAMTS-13治療后血小板計數(shù)均表現(xiàn)上升趨勢，且安全性良好［8］。有效預測并降低TTP患者的復發(fā)風險也是亟待解決的另一難題。ADAMTS13活性水平是預測復發(fā)的良好指標［9］。不成熟血小板部分（IPF）作為骨髓巨核細胞合成釋放、富含RNA、呈網(wǎng)狀分布且體積更大的血小板，有報道其絕對計數(shù)持續(xù)增高預示患者復發(fā)可能性更高［10］。

本研究回顧分析了30例患者的臨床特征、診斷、治療及預后，研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素尤其是間接膽紅素水平升高者預后差，及時PE置換能有效降低病死率。在今后的臨床工作中，仍需大量研究，探索早期識別、診斷及治療TTP的新方法以進一步改善患者預后。