三陰性乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的獨立預(yù)測因子研究

湯靖嵐 侯春杰 范小明

三 陰 性 乳 腺 癌（triple-negative breast cancer，TNBC）相較于其他乳腺癌分子亞型惡性程度更高，且缺乏內(nèi)分泌治療和靶向治療靶點，患者預(yù)后較差。但其對新輔助化療具有較高的敏感性。普遍的共識是，對于符合特定適應(yīng)證的TNBC患者，實施相應(yīng)的新輔助化療方案并且獲得病理學(xué)完全緩解（pathological complete remission，pCR），可以顯著改善預(yù)后，使患者實現(xiàn)更長的無病生存和總生存［1］。因此，篩選出各個領(lǐng)域與pCR相關(guān)的獨立預(yù)測因子，并以此來規(guī)范新輔助化療適應(yīng)證，對提高化療效率，避免化療不敏感患者過度治療具有重要的指導(dǎo)意義。本研究回顧性收集女性TNBC患者新輔助化療前的原發(fā)癌灶超聲圖像、臨床資料、病理免疫組化等信息，探索其與pCR相關(guān)的獨立預(yù)測因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年1月至2018年6月期間在本院確診的女性初發(fā)TNBC患者76例，年齡26～68歲，平均（41.3±8.7）歲。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌71例，髓樣癌3例，上皮/間葉混合性化生性癌1例，鱗狀細(xì)胞癌1例。臨床分期：I期4例，II期27例，III期45例。新輔助化療采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物方案。所有患者均在完成新輔助化療方案后行根治性手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：無遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移；治療前后的臨床、影像學(xué)和病理學(xué)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前接受其他全身或局部治療；身患其他嚴(yán)重疾病可能會影響治療和療效評估；伴有精神疾病；哺乳期和妊娠期乳腺癌。

1.2 儀器與方法 （1）臨床資料收集：通過回顧查閱臨床病歷收集以下參數(shù)：患者年齡、BMI、是否絕經(jīng)、哺乳史、乳腺癌家族史、臨床分期。（2）超聲檢查：診斷儀器為聲藍(lán)超聲彩色多普勒診斷儀（法國聲科公司），線陣探頭（4～15MHz）；Logiq E9超聲彩色多普勒診斷儀（美國通用公司），線陣探頭（6～15MHz）。通過回顧入組病例新輔助化療前的原發(fā)癌灶超聲圖像，分析并采集乳腺癌原發(fā)灶的以下超聲特征參數(shù)：最大直徑、邊界、內(nèi)部回聲、微鈣化、血流信號、血流阻力指數(shù)、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（3）免疫組化檢測：在新輔助化療前，通過空芯針穿刺活檢獲得原發(fā)癌灶組織標(biāo)本，并進(jìn)行免疫組化分析，采集以下參數(shù)：Ki67表達(dá)（以40%為高表達(dá)臨界值），p53表達(dá)（存在染色即定義為陽性，不計百分率），腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)（病理結(jié)果報告原發(fā)灶伴漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤者判定為陽性表達(dá)）。新輔助化療結(jié)束后，所有患者均行根治性切除手術(shù)，通過術(shù)后病理明確新輔助化療pCR情況。pCR狀態(tài)定義為乳腺原發(fā)灶和患側(cè)腋窩淋巴結(jié)在術(shù)后病理中表現(xiàn)為無浸潤性腫瘤殘留（原位癌殘留亦視為pCR）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。根據(jù)術(shù)后病理是否獲得pCR將所有患者分為pCR組和非pCR組，對采集的各參數(shù)進(jìn)行組間比較。計數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。以是否獲得pCR為因變量，以單因素分析具有顯著組間差異性的各項參數(shù)為自變量，納入Logistic回歸分析，篩選出pCR的獨立預(yù)測因子。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 共納入76例TNBC患者，26例患者獲得pCR，pCR率為34.21%。單因素分析顯示，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)、Ki67表達(dá)、臨床分期以及腫瘤大小與pCR顯著相關(guān)，具體分析結(jié)果如表1所示。

表1 單因素分析結(jié)果

2.2 獨立預(yù)測因子篩選 將單因素分析具有顯著組間差異性的4個參數(shù)納入Logistic回歸分析，最終篩選出的pCR獨立預(yù)測因子為：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)陽性和Ki67高表達(dá)（≥40%）。具體結(jié)果見表2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

乳腺癌，作為女性常見的惡性腫瘤之一，由于逐年攀升的發(fā)病率，已成為威脅女性健康的頭號殺手。根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人類表皮生長因子受體-2（HER2）的不同表達(dá)，乳腺癌可分為四種分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型、基底細(xì)胞樣型（三陰型，TNBC）［2］。TNBC目前無明確治療靶點，且腫瘤具有侵襲性強、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高的特點，相較其他乳腺癌亞型預(yù)后更差，死亡風(fēng)險更高。

在除手術(shù)外的乳腺癌綜合治療方法中，TNBC僅對新輔助化療具有較高的敏感性。乳腺癌新輔助化療作為綜合治療的重要組成部分，旨在減少腫瘤體積，實現(xiàn)臨床降期，使患者重獲手術(shù)機會［3-4］。Cortazar等［5］總結(jié)了12項大數(shù)據(jù)的新輔助化療隨機研究，發(fā)現(xiàn)TNBC和HER2陽性型乳腺癌獲得pCR的概率最高。國內(nèi)外研究結(jié)果顯示［6-7］，三陰性乳腺癌的pCR率約為32.4%～41%。在研究結(jié)果中，TNBC的pCR獲得率為34.21%，與以往研究結(jié)果相符。目前普遍認(rèn)為，針對具備特定條件的TNBC患者實施新輔助化療并獲得pCR，可顯著改善預(yù)后，使患者獲得更長的無病生存期和總生存期［8］。2017年中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南中已將TNBC列為獨立的新輔助化療適應(yīng)癥，而pCR預(yù)測因子的甄別也成為國內(nèi)外研究熱點。

Ki67是一種反應(yīng)癌細(xì)胞增殖能力的核抗原，在除G0期外的細(xì)胞周期中均有表達(dá)，其功能與有絲分裂密切相關(guān)。對TNBC患者而言，Ki67表達(dá)水平越高，提示腫瘤細(xì)胞增殖活性越強，轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高，預(yù)后越差。然而多項研究結(jié)果證實［9-10］，Ki67表達(dá)水平與TNBC新輔助化療pCR獲得率呈正相關(guān)，但各方對Ki67表達(dá)水平的預(yù)測臨界值尚未達(dá)成共識。在姚宇峰等［11］的研究中，得出的臨界值為50%。Fasching等［12］則認(rèn)為應(yīng)選擇35%作為診斷臨界值。而本研究中，選擇40%作為預(yù)測閾值，Logistic回歸分析得到的P值0.001，OR值2.32，證明該閾值對預(yù)測pCR意義顯著。

此外，有研究指出腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）是預(yù)測pCR的重要指標(biāo)［13］。TILs可分為瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞、間質(zhì)淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主乳腺癌。TILs反映了原發(fā)癌灶的免疫信息，表明機體已開始針對癌細(xì)胞啟動免疫應(yīng)答。在多數(shù)研究中，TILs陽性表達(dá)是pCR的獨立預(yù)測指標(biāo)，提示較好的預(yù)后。本研究結(jié)果中，TILs表達(dá)陽性在Logistic回歸分析中的P值＜0.001，OR值4.16，是與pCR最相關(guān)的獨立預(yù)測因子。

對于乳腺癌原發(fā)灶超聲影像學(xué)特征在pCR中的預(yù)測價值，目前國內(nèi)外研究者僅對腫瘤大小的預(yù)測價值達(dá)成共識，即原發(fā)灶大小與pCR獲得率呈負(fù)相關(guān)，但對診斷臨界值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究以腫瘤最大徑3cm作為分組標(biāo)準(zhǔn)，單因素分析所得P值為0.036，提示pCR率在兩組之間具有顯著差異性，當(dāng)TNBC原發(fā)癌灶直徑＜3cm時，pCR率為45.95%，而當(dāng)腫瘤直徑≥3cm時，pCR率明顯降低，為23.08%。但多因素分析顯示，腫瘤大小并非TNBC患者獲得pCR的獨立預(yù)測因子。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，乳腺癌的治療已逐步進(jìn)入個性化精準(zhǔn)治療時代，TNBC患者新輔助化療pCR的獨立預(yù)測因子研究，有助于臨床規(guī)范適應(yīng)證范圍。本研究結(jié)果顯示，TNBC患者中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)陽性以及Ki67高表達(dá)（≥40%）者新輔助化療效果更好，pCR率更高。臨床決策時或可參考以上影響因素，針對不同預(yù)期結(jié)果的患者選擇最適宜治療方案，以保障患者獲益最大化。