孕早期TPO-Ab與糖代謝及妊娠期糖尿病的關(guān)系*

張 敏，張星哲，馬衛(wèi)國，李 亞，謝傳慶，殷小紅，王芬芬

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，西安 710077)

隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速增長及人民生活水平的提高，產(chǎn)檢意識的增強(qiáng)，妊娠期甲狀腺疾病和糖代謝的異常發(fā)生率明顯增高。妊娠初期高水平的促甲狀腺素(thyrotropin,TSH)及甲狀腺自身抗體可使妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，不利于懷孕及生育結(jié)果[1]。GDM及妊娠期甲狀腺疾病二者同時發(fā)病會明顯增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于GDM與甲狀腺激素的相關(guān)研究較多，但以抗甲狀腺過氧化物酶抗體(hyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)分組來研究GDM患者各項(xiàng)指標(biāo)變化的報(bào)道較為少見。本研究以TPO-Ab陽性及陰性進(jìn)行分組，檢測患者血抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、TSH、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及血脂水平，探討甲狀腺激素水平及甲狀腺自身抗體對糖代謝的影響，以及對GDM發(fā)病率的影響，以期盡早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，從而減少妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年4月至2017年5月于本院產(chǎn)檢并因甲狀腺功能檢查異常(甲狀腺功能指標(biāo)中任意一項(xiàng)低于或高于本院檢驗(yàn)科參考值范圍)就診本科的臨床資料完整的孕婦300例，年齡24～35歲，平均(27.60±5.40)歲。納入的孕婦均為第一胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前糖尿病史患者；(2)甲狀腺疾病及家族史；(3)可見的或明顯的甲狀腺腫；(4)近期服用影響血糖、甲狀腺功能的藥物者；(5)自身免疫性疾病史；(6)多囊卵巢綜合征；(7)心臟及血液系統(tǒng)疾病等可能對血糖、血脂有影響的疾病。按照TPO-Ab水平將300例孕婦分為TPO-Ab陽性組(n=143)和TPO-Ab陰性組(n=157)。該研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，研究對象均知情同意。

1.2方法 進(jìn)行甲狀腺功能檢查時孕周為10～14周，平均(12.00±2.50)周。所有受試對象均禁食10 h后清晨空腹肘正中靜脈采血，采用羅氏公司E601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀來檢測TPO-Ab、TSH、FT3、FT4、TG-Ab。TPO-Ab陽性：TPO-Ab的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。同時酶法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)，高效液相分析儀檢測HbA1c。兩組孕婦均堅(jiān)持于本院產(chǎn)科進(jìn)行產(chǎn)檢。75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)篩查于妊娠24～28周進(jìn)行，測試前一晚至次日早晨空腹至少8 h，口服75 g無水葡萄糖，測定空腹血糖(FBG)、服糖后1、2 h的血糖水平。任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過以下標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM(診斷參考2016年美國糖尿病學(xué)會關(guān)于糖尿病臨床實(shí)踐指南的診斷標(biāo)準(zhǔn))：FBG 5.10 mmol/L，1 h血糖10.00 mmol/L，2 h血糖8.50 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1兩組孕婦一般臨床指標(biāo)比較 與TPO-Ab陰性組比較，TPO-Ab陽性組HbA1c及TG-Ab增高(P<0.05)。TPO-Ab陽性組FBG、TSH、TC及TG較TPO-Ab陰性組增高，F(xiàn)T3、FT4較TPO-Ab陰性組降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦各指標(biāo)比較

a：P<0.05，與TPO-Ab陰性組比較

2.2以HbA1c為應(yīng)變量進(jìn)行多元線性回歸分析 以HbA1c為應(yīng)變量，以FBG、TC、TG、TSH、FT3、FT4、TG-Ab為協(xié)變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，F(xiàn)BG、TC、TSH進(jìn)入方程，結(jié)果見表2。

表2 以HbA1c為應(yīng)變量進(jìn)行多元線性回歸分析結(jié)果

2.3兩組孕婦糖尿病發(fā)生情況比較 TPO-Ab陽性組發(fā)生GDM 98例(68.53%)，TPO-Ab陰性組發(fā)生GDM 61例(38.85%),TPO-Ab陽性組GDM發(fā)生率明顯高于TPO-Ab陰性組(OR=3.43，95%CI：2.96～3.98，χ2=39.088，P=0.0157)。

3 討 論

伴隨現(xiàn)代社會的快速發(fā)展及妊娠產(chǎn)檢意識的增強(qiáng)，妊娠期甲狀腺疾病及糖代謝異常發(fā)病率逐年提高。在育齡女性中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率在2%～4%，主要是由于甲狀腺自身免疫[2]，而甲狀腺自身抗體可以在大約1/10的育齡女性中發(fā)現(xiàn)[3-4]。母體的甲狀腺疾病，尤其在懷孕早期，可能會導(dǎo)致不良的產(chǎn)科并發(fā)癥，并影響后代的健康狀況[5-6]。嚴(yán)重的母親甲狀腺功能減退癥會增加妊娠高血壓及其他一些產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。來自人類和動物研究的數(shù)據(jù)表明懷孕改變正常甲狀腺功能[9],變化包括增加甲狀腺素結(jié)合球蛋白、甲狀腺激素和甲狀腺球蛋白的水平，升高的人絨毛膜促性腺激素的輕度甲狀腺激素樣作用對TSH分泌的影響[10]。脂代謝紊亂和胰島素抵抗也是GDM的重要發(fā)病原因之一[11]。LAMBADIARI等[12]發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能減退患者的細(xì)胞內(nèi)胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率降低，提示甲狀腺功能減退患者中常見胰島素抵抗現(xiàn)象。

本研究發(fā)現(xiàn)，平衡了年齡、孕周、胎次的影響后，TPO-Ab陽性孕婦HbA1c較陰性組升高。除FBG、TC外，TSH對HbA1c也有一定影響。到孕24～28周，TPO-Ab陽性組孕婦GDM發(fā)生率較高。

甲狀腺自身功能抗體包括TPO-Ab和TG-Ab，是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標(biāo)，也是評估亞臨床甲狀腺功能減退的病因及預(yù)后的重要指標(biāo)。TPO-Ab通過抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及致敏T細(xì)胞作用損傷甲狀腺濾泡而損害甲狀腺。TPO-Ab陽性往往提示甲狀腺功能受損。有研究顯示，TPO-Ab抗體陽性對甲狀腺功能異常和GDM有重要的預(yù)測價(jià)值[13]。既往研究多以甲狀腺功能分組，分析甲狀腺功能對糖代謝以及產(chǎn)科結(jié)局的影響。本研究以TPO-Ab情況分組，分析其對糖代謝的影響。本研究為回顧性研究，納入人群為產(chǎn)科就診后因甲狀腺功能檢查異常的孕婦。這些孕婦就診原因?yàn)樗鶛z查甲狀腺功能任意一項(xiàng)低于或高于參考值。

本研究發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab陽性組孕婦HbA1c較TPO-Ab陰性組升高(P<0.05)，同時TPO-Ab陽性組孕婦的FBG、TC、TG均較TPO-Ab陰性組增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。李春莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期高滴度TPO-Ab與罹患GDM相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)兩組孕婦TC和TG水平均較高，提示兩組孕婦均存在一定程度的胰島素抵抗。在本研究中，兩組孕婦TG-Ab平均值均超過該院參考值(0～4.00 ng/mL)，且TPO-Ab陽性組較TPO-Ab陰性組明顯升高。TG-Ab與甲狀腺球蛋白結(jié)合后，可通過免疫系統(tǒng)異常激活，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞；其還影響TG抗原的攝取、加工，催化TG水解，這些都可能導(dǎo)致甲狀腺功能進(jìn)一步惡化。同時TPO-Ab陽性組TSH較陰性組升高，F(xiàn)T3、FT4較TPO-Ab陰性組降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這也提示TPO-Ab陽性孕婦存在潛在甲狀腺功能異常的可能性較大。FT4雖在正常范圍，但接近參考值下限(7.50～21.10 pg/mL)。王巧敏等[11]發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦的空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)與FT4呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.443、-0.445，P=0.000)，胰島素敏感指數(shù)(ISI)與FT4呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.364，P=0.004)。FT4調(diào)節(jié)脂肪組織分泌與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪因子，因而FT4減少時會影響外周組織對胰島素的利用[15-16]。有研究認(rèn)為，妊娠早期單純低甲狀腺素血癥與罹患GDM相關(guān)，F(xiàn)T4降低是GDM患病風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素[14]。本課題組推測在尚未發(fā)現(xiàn)糖代謝異常的孕婦中，較低的FT4可能也與胰島素抵抗增強(qiáng)、胰島素敏感性降低有關(guān)。再者，甲狀腺激素與脂代謝關(guān)系密切，甲狀腺激素水平降低會導(dǎo)致血脂升高，加重胰島素抵抗。本研究兩組孕婦TSH水平均超過美國甲狀腺協(xié)會(ATA)推薦的早孕期TSH水平(0.1～2.5 mU/L)。這可能與本研究人群均是就診于該院內(nèi)分泌門診的孕婦，已經(jīng)存在一定程度的甲狀腺功能異?；蛱谴x異常有關(guān)。

本課題組以HbA1c為應(yīng)變量，進(jìn)行多元線性回歸分析后，F(xiàn)BG、TC、TSH進(jìn)入回歸方程，Beta分別為0.297(0.100～0.567)、0.226(0.011～0.251)、0.202(0.002～0.176)。在研究人群中，F(xiàn)BG水平對HbA1c影響最大，TC和TSH對HbA1c影響強(qiáng)度很接近。TC與糖代謝、胰島素抵抗的關(guān)系已有眾多研究明確，對GDM的影響也已經(jīng)成為共識。有學(xué)者進(jìn)行流行病學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)，高水平TSH與代謝綜合征的發(fā)病率可能呈一定的正相關(guān)關(guān)系，可能增加代謝綜合征及某些組分的患病率和發(fā)病率[17]。本研究發(fā)現(xiàn)TSH與HbA1c水平相關(guān)，與薛春菊等[17]研究類似，但甲狀腺功能其他指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)，TSH是否存在對糖代謝的直接影響需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

TPO-Ab陽性孕婦GDM的患病率高，提示甲狀腺自身抗體在GDM發(fā)生發(fā)展中有一定作用，早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能抗體陽性可以預(yù)示GDM及妊娠期甲狀腺功能減退發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時，甲狀腺自身抗體陽性患者易伴隨脂代謝異常的發(fā)生。有研究顯示，妊娠初期高水平的TSH及甲狀腺自身抗體可使GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，不利于懷孕及生育結(jié)果[1]。女性甲狀腺自身免疫常發(fā)生甲狀腺功能減退。懷孕期間，盡管懷孕前甲狀腺功能正常，但因?yàn)槿焉锖蟮募谞钕傩枨笤黾?，殘存的甲狀腺組織不能滿足已經(jīng)增長的需求而出現(xiàn)甲狀腺功能減退[2]。隨著妊娠的進(jìn)展，甲狀腺功能減退往往會發(fā)展或惡化[18]。之前曾有研究評估甲狀腺功能減退對GDM發(fā)病的影響，但并未發(fā)現(xiàn)二者之間的關(guān)聯(lián)[19-20]。也曾有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺功能減退與隨后發(fā)生的糖尿病之間的關(guān)聯(lián)[21]，糖尿病與甲狀腺功能減退、自身免疫之間的相關(guān)性[22-23]。在妊娠期間，對與自身免疫性相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物(谷氨酸脫羧酶、胰島細(xì)胞或胰島素抗體)的重復(fù)測量，可以分析高TSH和甲狀腺自身免疫與GDM之間的聯(lián)系是否為一種廣泛的自身免疫性疾病的結(jié)果[24]。

目前關(guān)于GDM與妊娠期甲狀腺功能減退的報(bào)道較多，但以甲狀腺自身抗體為切點(diǎn)研究GDM與甲狀腺激素及脂代謝關(guān)系的相關(guān)研究甚少。孕前進(jìn)行甲狀腺自身抗體篩查在臨床應(yīng)用中具有重要意義，可以預(yù)測GDM及妊娠期甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，妊娠前甲狀腺自身抗體陽性者需盡早進(jìn)行飲食控制，以期進(jìn)行早期預(yù)防、診斷、及時干預(yù)治療，進(jìn)而保證孕期母嬰安全。本研究樣本較少，仍需大樣本量的研究來闡明甲狀腺自身抗體與GDM的關(guān)系，以便為臨床診治及干預(yù)提供更可靠的理論依據(jù)。