C反應(yīng)蛋白與降鈣素原聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)在兒童侵襲性細(xì)菌性腹瀉診斷中的價(jià)值*

陳苗苗，吳 成，王琍琍

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，合肥 230022；2.安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥 230051)

腹瀉是兒童的常見(jiàn)疾病，尤以細(xì)菌性腹瀉為多，約占30%[1]。大便培養(yǎng)是細(xì)菌性腹瀉的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其檢查耗時(shí)較長(zhǎng)，且陽(yáng)性率不高，不利于盡早確診、干預(yù)。因此，目前臨床上主要依據(jù)患兒的血常規(guī)、大便性狀、發(fā)熱和腹痛等情況予以綜合診斷[2]。但部分患兒屬于不典型細(xì)菌性腹瀉，并不具備典型癥狀和體征，需輔以其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)協(xié)助參考。其中，血清C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)和降鈣素原(procalcitonin,PCT)是鑒別細(xì)菌感染的常用檢測(cè)方法，為進(jìn)一步發(fā)揮二者在兒童侵襲性細(xì)菌性腹瀉的診斷作用，本研究以CRP與PCT為參數(shù)構(gòu)建了聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)，并基于2016年8月至2017年8月收治的相關(guān)腹瀉患兒進(jìn)行臨床對(duì)比驗(yàn)證，證實(shí)其診斷的準(zhǔn)確性明顯高于上述單一指標(biāo)。現(xiàn)報(bào)告如下，以期為臨床提供新的診斷途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年8月至2017年8月于安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科診治的371例腹瀉患兒臨床資料，均符合以下納入條件：(1)患兒年齡在1～5歲；(2)大便次數(shù)增多、每日3次以上，大便性狀為稀水便、糊狀便或?yàn)轲ひ耗撗愕龋?3)其病程在2周以?xún)?nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位的細(xì)菌、真菌感染，或寄生蟲(chóng)病；(2)腸道克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎等；(3)合并結(jié)核菌感染性腹瀉；(4)細(xì)菌性腹瀉的感染程度為輕度者；(5)近2周內(nèi)有抗生素應(yīng)用史，或臨床資料不完整。

1.2方法

1.2.1研究流程 所有患兒均于入院時(shí)進(jìn)行大便常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)和血PCT、CRP檢查，并參照其診治情況制訂“診斷金標(biāo)準(zhǔn)”，依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)自371例患兒中篩選出兩組：侵襲性細(xì)菌性腹瀉組(觀察組)、非細(xì)菌性腹瀉組(對(duì)照組)。實(shí)施以下步驟：(1)對(duì)兩組患兒的血清CRP和PCT水平進(jìn)行對(duì)比，觀察兩項(xiàng)指標(biāo)的組間差異性；(2)若上述指標(biāo)組間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則進(jìn)一步構(gòu)建二分類(lèi)Logistic回歸分析，依據(jù)相關(guān)性參數(shù)和回歸系數(shù)構(gòu)建聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)；(3)聯(lián)合評(píng)分構(gòu)建后，構(gòu)建ROC曲線(xiàn)，比較三項(xiàng)指標(biāo)的曲線(xiàn)下面積(AUC)，并與CRP、PCT單一指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線(xiàn)、診斷的靈敏度及特異度等比較，以驗(yàn)證聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)是否存在明顯的診斷優(yōu)勢(shì)。

1.2.2診斷金標(biāo)準(zhǔn) 綜合大便性狀、細(xì)菌培養(yǎng)及預(yù)后等情況，制訂以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：大便常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)陰性，并經(jīng)非抗生素治療后痊愈者，判定為非細(xì)菌性腹瀉[3]；大便培養(yǎng)出侵襲性細(xì)菌，作為侵襲性細(xì)菌性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。371例腹瀉患兒中共篩選出侵襲性細(xì)菌性腹瀉患兒72例(觀察組)，其中男40例，女32例；年齡(20.33±7.12)個(gè)月；其白細(xì)胞指數(shù)均在10×109/L以上，患兒有發(fā)熱、腹瀉和不同程度脫水等臨床表現(xiàn)。非細(xì)菌性腹瀉患兒69例作為對(duì)照組，其中男41例，女28例；年齡(19.84±6.51)個(gè)月。其他類(lèi)型230例，均予以剔除。觀察組與對(duì)照組患兒的年齡、性別等基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.3CRP及PCT水平檢測(cè) 血清CRP水平檢測(cè)采用免疫透射比濁法，正常參考值范圍為0～5 mg/L，采用MAGLUMI 4000化學(xué)免疫分析儀測(cè)定；PCT水平測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光免疫夾心法，正常參考值范圍為0～0.50 ng/mL，采用西門(mén)子ADVIA 2400生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1觀察組患兒大便培養(yǎng)結(jié)果 72例患兒中志賀菌感染7例(9.72%)，沙門(mén)菌感染59例(81.94%)，銅綠假單胞菌感染2例(2.78%)，大腸埃希菌感染4例(5.56%)；中度感染67例，重度感染5例。

2.2兩組患兒CRP、PCT水平比較 觀察組患兒的CRP水平和PCT水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)的構(gòu)建 CRP、PCT水平與侵襲性細(xì)菌性腹瀉存在明顯相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表2。依據(jù)表2中的Logistic回歸分析參數(shù)與回歸系數(shù)，構(gòu)建聯(lián)合評(píng)分的公式為：Logit(聯(lián)合評(píng)分)=-1.83+1.16×PCT+0.05×CRP。并通過(guò)轉(zhuǎn)換公式：聯(lián)合評(píng)分=exp[Logit(聯(lián)合評(píng)分)]/{1+exp[Logit(聯(lián)合評(píng)分)]}，從而計(jì)算出具體的評(píng)分值。

表1 兩組患兒的CRP和PCT水平比較

表2 CRP、PCT水平與侵襲性細(xì)菌性腹瀉相關(guān)性的二分類(lèi)Logistic回歸分析

圖1 3項(xiàng)診斷指標(biāo)的ROC曲線(xiàn)圖

指標(biāo)AUC約登指數(shù)靈敏度(%)特異度(%)CRP0.800.5267.2085.10PCT0.810.5774.8082.30聯(lián)合評(píng)分0.890.7383.6088.90

2.4聯(lián)合評(píng)分的診斷價(jià)值 構(gòu)建CRP、PCT及聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)的ROC曲線(xiàn)，見(jiàn)圖1。其中，CRP的AUC為0.80(95%CI：0.75～0.87，P<0.01)，PCT的AUC為0.81(95%CI：0.74～0.86，P<0.01)，而聯(lián)合評(píng)分的AUC為0.89(95%CI：0.85～0.94，P<0.01)。3項(xiàng)指標(biāo)的AUC比較，聯(lián)合評(píng)分的AUC均明顯大于CRP或PCT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ZCRP=2.38、ZPCT=2.15，P<0.05)。以約登指數(shù)最大為原則進(jìn)行取值，其中CRP的最佳診斷界值為14.40 mg/L，PCT為1.24 ng/mL，聯(lián)合評(píng)分為0.52。聯(lián)合評(píng)分的靈敏度、特異度均明顯高于CRP和PCT指標(biāo)。3項(xiàng)指標(biāo)的診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)，見(jiàn)表3。

3 討 論

血清CRP和PCT均是臨床診斷中的常用指標(biāo)之一，其中，CRP為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體受急性創(chuàng)傷與感染時(shí)，血清水平可急劇升高，一般在炎癥開(kāi)始數(shù)小時(shí)即可升高，并于48 h內(nèi)達(dá)到峰值[6]，其水平值不受化放療或激素類(lèi)藥物的影響，因此在臨床診斷中應(yīng)用較多，諸如心血管疾病、急性胰腺炎、肺炎和其他急性感染的診斷和鑒別診斷，以及病程監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷等[7-9]。PCT亦是一項(xiàng)反映炎癥活躍程度的指標(biāo)之一，當(dāng)自身免疫、過(guò)敏及病毒感染或輕度的全身細(xì)菌性感染時(shí)，PCT并不會(huì)升高，但在嚴(yán)重的細(xì)菌感染、膿毒癥等患者的血清中可明顯升高，目前在新生兒敗血癥、膿毒癥、呼吸系統(tǒng)感染和泌尿系感染等疾病的診斷中均有所應(yīng)用[10-12]。本文納入的72例侵襲性細(xì)菌性腹瀉患兒，患兒白細(xì)胞指數(shù)均在10×109/L以上，且有發(fā)熱、腹瀉和脫水等明顯的相關(guān)癥狀，中度感染67例，重度感染5例，故可排除輕度感染對(duì)PCT指標(biāo)的干擾影響。在兒童細(xì)菌性腹瀉中，亦有較多學(xué)者證實(shí)了這兩項(xiàng)指標(biāo)的診斷價(jià)值[13-16]。但單項(xiàng)指標(biāo)的診斷仍有一定程度的缺陷性。吳春芳等[17]認(rèn)為，CRP的鑒別診斷特異性較差，并不能作為細(xì)菌或輪狀病毒感染所致腹瀉的獨(dú)立指標(biāo)；梁霞等[18]則認(rèn)為，無(wú)論P(yáng)CT和CRP均不能鑒別腸道病毒與普通型細(xì)菌性痢疾，僅在中毒性細(xì)菌性痢疾的診斷中具有鑒別價(jià)值。此外，上述文獻(xiàn)均未就二者ROC曲線(xiàn)的AUC進(jìn)行假設(shè)性檢驗(yàn)和比較，且未探討兩者聯(lián)合診斷的應(yīng)用價(jià)值。

本研究中，作者基于兩項(xiàng)指標(biāo)的二分類(lèi)Logistic回歸分析構(gòu)建了聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)，并同時(shí)構(gòu)建了ROC曲線(xiàn)和靈敏度、特異度驗(yàn)證其診斷價(jià)值，整個(gè)研究過(guò)程具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)并非單純的兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，而是基于PCT、CRP與本病的回歸系數(shù)(β)所構(gòu)建，基于兩項(xiàng)指標(biāo)的水平進(jìn)行計(jì)算所得，其相關(guān)性和科學(xué)性要明顯高于前者；(2)通過(guò)構(gòu)建ROC曲線(xiàn)，并對(duì)比聯(lián)合評(píng)分與單項(xiàng)指標(biāo)的AUC，從而客觀地評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值；(3)以約登指數(shù)最大為原則，截取了兩項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)與聯(lián)合評(píng)分的最佳診斷水平，并以此計(jì)算得出了各自的靈敏度和特異度，直觀地比較了其診斷準(zhǔn)確性。

由圖1和表3可見(jiàn)，聯(lián)合評(píng)分的AUC為0.89，明顯大于CRP的0.80和PCT的0.81，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ZCRP=2.38、ZPCT=2.15，P<0.05)。一般而言，以ROC曲線(xiàn)下的AUC>0.90提示診斷準(zhǔn)確性最佳，以0.70～0.90為診斷準(zhǔn)確性良好，0.50～<0.70則表示準(zhǔn)確性較差。本研究中，CRP和PCT的診斷準(zhǔn)確性分別為0.80和0.81，而聯(lián)合評(píng)分為0.89，提示其準(zhǔn)確性已接近最佳。另外，聯(lián)合評(píng)分的靈敏度為83.60%、特異度為88.90%，均明顯優(yōu)于CRP和PCT的各自水平，亦體現(xiàn)了聯(lián)合評(píng)分的診斷價(jià)值更高。但在實(shí)際應(yīng)用中，由于導(dǎo)致血清CRP和PCT升高的因素較多，例如重大手術(shù)或創(chuàng)傷、嚴(yán)重的心源性休克均可導(dǎo)致PCT升高，霍奇金淋巴瘤、腎病綜合征和兒童克羅恩病均可導(dǎo)致CRP增高，因此，聯(lián)合評(píng)分亦可受到上述因素影響。在實(shí)際診斷中，仍應(yīng)以患兒的臨床表現(xiàn)和體征、大便培養(yǎng)結(jié)果為主，予以綜合判斷，以免出現(xiàn)誤診。

本研究的不足之處：(1)僅基于一家醫(yī)院收治的腹瀉患兒開(kāi)展研究，其樣本量偏少，且地域性較強(qiáng)，故可能存在一定的偏倚性；(2)納入的72例侵襲性細(xì)菌性腹瀉患兒中，多數(shù)為沙門(mén)菌感染(59例)，而志賀菌(7例)、銅綠假單胞菌(2例)、大腸埃希菌(4例)感染的樣本數(shù)太少，尚未達(dá)到進(jìn)一步分組的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，未能對(duì)不同感染源進(jìn)行進(jìn)一步分組研究。關(guān)于聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)在不同類(lèi)型侵襲性細(xì)菌感染患兒治療中的指導(dǎo)價(jià)值，尚有待今后收集更多病例開(kāi)展研究。