阿爾茨海默癥體力活動干預(yù)研究進(jìn)展的可視化分析

于 芳

隨著人類壽命的延長和老齡化進(jìn)程的加速，全球阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)的病例數(shù)目預(yù)計將從2010年的3 560萬增加到2050年的1.15億，成為全球最為重要的公共衛(wèi)生問題之一[1]。阿爾茨海默癥是老年癡呆的主要類型，是一種潛伏的、年齡依賴性的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，早期癥狀表現(xiàn)為記憶功能障礙，智力低下，中、重度AD患者會喪失生活能力和社會功能。大腦皮質(zhì)彌漫性萎縮是AD的主要病理表現(xiàn)，同時伴隨神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積、胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及膽堿能神經(jīng)元缺失[2]。由于AD的致病因素復(fù)雜且機制不明，目前對已確診的中、重度AD尚無特效藥物治療方法。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)) 是AD的特征性表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展逐漸表現(xiàn)明顯。因此，早期識別和干預(yù)MCI，可有效減少AD的患病率。

體力活動在防治衰老及相關(guān)的疾病中發(fā)揮著巨大優(yōu)勢，早期運用體力活動干預(yù) AD 受到越來越多的重視與關(guān)注。研究所涉及的體力活動(physical activity，PA)泛指骨骼肌收縮、能量代謝的身體活動。體育鍛煉或運動從屬于身體活動。多項研究證實，體力活動對AD確有療效。流行病學(xué)研究和隨機對照試驗(RCT)研究均表明，體力活動有助于改善老年人認(rèn)知功能和降低AD的患病風(fēng)險[3～5]，因此，體力活動被認(rèn)為是早期干預(yù)AD的有效途徑。近年來，隨著研究的深入，對AD體力活動干預(yù)機制的探討成為關(guān)乎其未來發(fā)展前景的關(guān)鍵性問題?；诖?，筆者通過文獻(xiàn)計量分析方法，以Web of Science數(shù)據(jù)庫作為文獻(xiàn)檢索平臺，運用CiteSpaceV可視化分析軟件和Excel等研究工具對研究樣本進(jìn)行描述性統(tǒng)計和可視化分析，探索AD體力活動干預(yù)領(lǐng)域的研究熱點、前沿領(lǐng)域、研究團(tuán)隊和引文情況，為后續(xù)研究提供參考。

1 研究方法與數(shù)據(jù)來源

1.1 研究方法

為有效發(fā)現(xiàn)AD體力活動干預(yù)的研究熱點與發(fā)展方向，本文將使用描述性統(tǒng)計和可視化分析相結(jié)合的研究方法。描述性統(tǒng)計用于定量分析，可以對體力活動與AD相關(guān)研究的發(fā)文數(shù)量趨勢進(jìn)行描述。應(yīng)用CiteSpaceV對AD體力活動干預(yù)研究領(lǐng)域的高頻關(guān)鍵詞、研究者合作網(wǎng)絡(luò)、研究機構(gòu)及被引情況等進(jìn)行了分析，并繪制該知識圖譜。

1.2 數(shù)據(jù)來源

本研究選用Web of Science數(shù)據(jù)平臺核心集，對以AD的體力活動干預(yù)研究為主題的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，時間設(shè)定為2006—2019年，檢索式為：TS=(physical activity or exercise，Alzheimer's disease)，文獻(xiàn)類型包括Article、Review、Meeting abstract等，共收集有效英文文獻(xiàn)1 525篇，獲得關(guān)鍵詞242個。通過對14年之間Web of Science數(shù)據(jù)庫發(fā)文情況的描述統(tǒng)計分析，了解AD的體力活動干預(yù)研究進(jìn)程，探索國外在該領(lǐng)域的前沿進(jìn)展。

2 研究結(jié)果與分析

2.1 研究文獻(xiàn)數(shù)量的年分布特征

圖1 2006—2019年體力活動與AD研究發(fā)文量年份布圖

如圖 1 所示，2019 年的文獻(xiàn)(截止 2019.4.1共48篇)并沒有完全被收錄，但自2006—2018年體力活動與AD研究發(fā)文數(shù)量呈上升態(tài)勢，年均發(fā)文量113.9篇。2006年至2015年上升平穩(wěn)，2016年略有下降，隨后快速增長至190篇。發(fā)文量迅速增加的原因主要在于：(1)隨全球老齡化人口增多，以AD為主的癡呆患病人數(shù)進(jìn)入快速上升期，人數(shù)將從2010年的3 560萬增至2050年的1.15億，不僅危害個人健康，還會加重家庭負(fù)擔(dān)和社會醫(yī)療成本[1]；(2)流行病學(xué)和實驗研究均證實，體力活動可在一定程度預(yù)防AD或延緩認(rèn)知衰退的進(jìn)程[3～5]。因此，來自世界各地的研究人員正在分析和追蹤不同運動類型對AD的預(yù)防和干預(yù)成效。

2.2 研究主題和領(lǐng)域的共現(xiàn)分析

2.2.1 高頻關(guān)鍵詞分析詞頻分析方法常被用來評判某一研究領(lǐng)域熱點問題、發(fā)展動向。本研究通過CitespaceV軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行詞頻搜索和分析。高頻關(guān)鍵詞設(shè)定為：頻次≥20且中心性≥0. 01。為了保證關(guān)鍵詞間的緊密性，對語意一致、相關(guān)程度較低的關(guān)鍵詞進(jìn)行統(tǒng)一和剔除。繪制關(guān)鍵詞知識圖譜(圖2)，并對高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行歸類(見表1)，初步展現(xiàn)近14年來AD體力活動干預(yù)的研究熱點的分布情況。從表1可知，2006—2019年該領(lǐng)域的研究熱點主要是圍繞體力活動對AD的干預(yù)效果及機制，研究對象集中在老年人、普通人群、成年人、轉(zhuǎn)基因小鼠及婦女；運動干預(yù)方式以體力活動、體育鍛煉或運動、有氧運動及休閑性體力活動為主；研究方法主要采用隨機對照實驗、元分析、流行病學(xué)調(diào)查及雙盲對照實驗。

圖2 2006—2019年發(fā)表文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞分布圖

2.2.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析突現(xiàn)分析是測度節(jié)點在時間上的重要性。突發(fā)節(jié)點越多，代表該研究領(lǐng)域是研究的新趨勢。從表2來看，2006—2019年突現(xiàn)關(guān)鍵詞總共16個。為了體現(xiàn)時效性，我們重點分析2016—2019年突現(xiàn)關(guān)鍵詞，主要包括生物標(biāo)記物(biomarker)、模型小鼠(mouse model)、成年人(adult)、體育鍛煉(physical exercise)、神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)、執(zhí)行功能(performance)。體力活動與AD生物標(biāo)記物的研究居于首位。證據(jù)表明，高水平的體育活動/健身可減少與年齡相關(guān)的AD生物標(biāo)志物[6～8]。這一點具有相當(dāng)重要的意義，因為年齡被廣泛認(rèn)為是AD相關(guān)病理學(xué)累積中最關(guān)鍵因素。體育鍛煉促進(jìn)AD神經(jīng)發(fā)生的研究緊隨其后。成體海馬神經(jīng)發(fā)生(adult hippocampal neurogenesis， AHN)對學(xué)習(xí)和記憶是至關(guān)重要的，而阻斷AHN可致小鼠出現(xiàn)阿爾茨海默病病理特征和嚴(yán)重的認(rèn)知功能缺陷[9]。最新一項研究顯示，藥物和基因療法誘導(dǎo)的新生神經(jīng)元在已被AD病理特征破壞的大腦區(qū)域中無法存活。進(jìn)一步研究認(rèn)為體育鍛煉促進(jìn)新的神經(jīng)元存活與其誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)有關(guān)[10]。

表2 2006—2019年AD體力活動干預(yù)研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞突發(fā)性檢測

此外，執(zhí)行功能障礙研究也進(jìn)入研究視野，執(zhí)行功能損害一般出現(xiàn)在MCI階段。執(zhí)行功能障礙與一般認(rèn)知功能下降有關(guān)[11]。因此，有學(xué)者提出了“執(zhí)行功能衰退假說”。該學(xué)說認(rèn)為執(zhí)行(額葉)功能隨年齡增加衰退速度較一般認(rèn)知功能下降更快，是引起人們?nèi)粘ＵJ(rèn)知功能衰退的主要原因[12]。目前該領(lǐng)域研究的焦點是：執(zhí)行功能衰退是否介導(dǎo)與年齡相關(guān)的記憶衰退？衰老是否與執(zhí)行(額葉)功能差異性缺陷有關(guān)？未來AD體力活動干預(yù)的相關(guān)研究能否得到更多研究者的關(guān)注和支持。

2.3 研究者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析

2.3.1 研究者發(fā)文情況分析論文作為學(xué)者的主要學(xué)術(shù)成果，是衡量學(xué)者在某一領(lǐng)域?qū)W術(shù)水平的關(guān)鍵指標(biāo)。近14年來，Web of Science數(shù)據(jù)平臺核心集所收錄的AD體力活動干預(yù)研究論文總數(shù)是1 525篇，涉及到的研究者數(shù)量是441人。從表3來看，發(fā)文量最高的21篇，排在前10位的研究者依次是Vellas B、Bennett DA、Burns JM、Wilson RS、Martins RN、Andrieu S、Lautenschlager NT、Erickson KI、Schneider JA、Kivipelto M和Becker JT。10篇以上作者數(shù)量占研究者總數(shù)的2.26%；3～9篇占27.22%；2篇占70.52%。此外，從發(fā)文突發(fā)性探測結(jié)果來看，Bennett DA(2006—2007年)、Burns JM(2008—2013年) 和Wilson RS(2006—2007年)發(fā)文量驟增，均來自美國。在此領(lǐng)域的研究美國一直位居世界首位。發(fā)文量達(dá)到664篇，占總發(fā)文量的43.54%，中心性達(dá)到0.30，成果顯著。位居第二、三的澳大利亞和英國發(fā)文量分別為118篇和113篇。我國居于第八，在該領(lǐng)域研究的發(fā)文量為77篇，但中心性僅為0.01，與歐美國家差距顯著。

表3 2006—2019年發(fā)表文獻(xiàn)高產(chǎn)作者分布表(前十位)

2.3.2 研究者合作情況分析CiteSpaceV軟件常被用于合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析。圖中節(jié)點間連線的粗細(xì)代表合作程度。

圖3 2006—2019年研究者合作分布圖

從圖3來看，前10位研究中發(fā)生合作的研究者為Vellas B和Andrieu S，Bennett DA、Schneider JA和Wilson RS，Erickson KI和Becker JT，Martins RN和Lautenschlager NT。Bennett DA、Wilson RS和Schneider JA合作最為緊密。該學(xué)術(shù)團(tuán)體來自美國。主要研究內(nèi)容有：老年人身體虛弱與常見的年齡相關(guān)腦病理學(xué)的關(guān)系研究；日常體力活動水平與認(rèn)知能力下降是否相關(guān)，每日總體力活動量作為AD客觀預(yù)測指標(biāo)的可行性。其次，Martins RN和Lautenschlager NT學(xué)術(shù)團(tuán)隊合作范圍最廣泛。研究內(nèi)容主要涉及AD神經(jīng)病理學(xué)之間關(guān)聯(lián)的潛在機制；體力活動與認(rèn)知功能、認(rèn)知能力下降、AD/癡呆風(fēng)險和AD相關(guān)生物標(biāo)志物和過程之間關(guān)系的研究。此外，Vellas B和Andrieu S和Erickson KI和Becker JT兩個學(xué)術(shù)團(tuán)隊規(guī)模雖小，但合作研究成果較多，合作領(lǐng)域集中而明確。Vellas B和Andrieu S主要研究老年癡呆患者β-淀粉樣蛋白沉積與PA之間的劑量-反應(yīng)的關(guān)系；而Erickson KI和Becker JT則研究PA熱量支出對正常和認(rèn)知障礙老年人的灰質(zhì)(GM)體積的影響，探討高熱量的消耗與神經(jīng)退行性改變相關(guān)的體積損失之間的關(guān)聯(lián)。

（4）查詢模塊。該模塊主要完成用戶對的搜索內(nèi)容的認(rèn)別及對認(rèn)別結(jié)果的反饋。分別制定以“內(nèi)容”為主的查詢規(guī)則（關(guān)鍵句查詢）和以“主題”為主的查詢規(guī)則（關(guān)鍵字、詞查詢），設(shè)定查詢控制方式并與信息采集模塊、索引模塊的信息抓取和索引方式對應(yīng)，通過對關(guān)鍵字、詞、句進(jìn)行精確解讀，建立與索引文件的聯(lián)系和信息比較，便于用戶完成篩選和獲取所需信息。

2.4 研究機構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析

通過 CiteSpaceV軟件對2006—2019年AD體力活動干預(yù)研究研究機構(gòu)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析，可以清晰地得出主要研究機構(gòu)的分布以及研究機構(gòu)之間的合作關(guān)系。

表4 2006—2019年主要研究機構(gòu)

A

B

圖 4 研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分布圖

從表4、圖4A來看，AD體力活動干預(yù)研究者均來自高?？蒲袡C構(gòu)。發(fā)文量位居前10位的高校有7所來自于美國、2所來自于澳大利亞、1所來自于瑞典，且多所高校科研機構(gòu)已建立合作網(wǎng)絡(luò)。其中(見圖4B)，發(fā)文量最高的華盛頓大學(xué)與伊利諾伊大學(xué)、北卡羅萊納大學(xué)、加州大學(xué)伯克利分校、哥倫比亞大學(xué)、福爾曼大學(xué)在AD有氧運動干預(yù)有著緊密的合作，與匹茲堡大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)、加利福尼亞洛杉磯分校、約翰霍普金斯大學(xué)、加州大學(xué)、墨爾本大學(xué)、伊迪絲·考恩大學(xué)等大學(xué)在肥胖相關(guān)FTO基因、左額葉中樞連接性、中風(fēng)后癡呆等方面也有合作研究。此外，其他高校研究機構(gòu)間也存在合作關(guān)系，涉及AD風(fēng)險因素、老年人的健康研究項目、雙盲對照實驗、互動效應(yīng)、觀察研究等領(lǐng)域。

2.5 被引情況分析

文章引用頻率是衡量作者學(xué)術(shù)影響力的重要指標(biāo)。本文選取了14年來AD體力活動研究領(lǐng)域被引用頻次排在前10位作者(見表5)。其中Folstein MF[13]所撰寫的“阿爾茨海默病患者胰島素、胰島素降解酶和淀粉樣β肽的研究進(jìn)展與假說”，被引頻次達(dá)到335次，年平均引用次數(shù)到達(dá)23.92次，高居榜首。

表5 2006—2019年發(fā)表文獻(xiàn)高被引作者分布表(前十位)

有關(guān)體力活動與AD研究的高被引文章是Scarmeas N發(fā)表的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(The Journal of the American Medical Association，JAMA)上的“體力活動、飲食和阿爾茨海默病風(fēng)險”，被引頻次289次。該文主要研究飲食和體力活動聯(lián)合干預(yù)對AD風(fēng)險的影響，研究采用前瞻性隊列研究，對居住在紐約市1 880名無癡呆癥老年人進(jìn)行跟蹤調(diào)查(1992—2006年)。大約每1.5年進(jìn)行一次標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)和神經(jīng)心理學(xué)測量，結(jié)果表明地中海型飲食和體力活動程度與AD的風(fēng)險負(fù)相關(guān)[14]。對高被引的突發(fā)性檢測來看，被引率突增作者為Erickson KI、Laurin和Larson EB，主要圍繞“體育活動對老年人認(rèn)知和腦功能的影響”，“社會參與對突發(fā)性癡呆的影響”和“體育活動對AD風(fēng)險的影響”。研究課題相對穩(wěn)定。

3 研究熱點及趨勢

3.1 AD體力活動干預(yù)機制研究

體力活動改善AD的機制是復(fù)雜的、多靶點的。多數(shù)研究認(rèn)為體力活動具有改善AD的效應(yīng)，但是也有少數(shù)研究結(jié)果沒有出現(xiàn)此效應(yīng)，干預(yù)效果存在一定的爭議。因此，有關(guān)體力活動改善AD的機制研究仍是熱點問題。

3.1.1 體力活動與β-淀粉樣蛋白沉積AD 患者腦內(nèi)的淀粉樣前體蛋白(APP)在 β-分泌酶和 γ-分泌酶作用下生成 β-淀粉樣蛋白(Aβ)，Aβ大量聚集形成斑塊[15]。Alkadhi等研究發(fā)現(xiàn)：4周跑臺運動能夠顯著抑制AD模型大鼠海馬區(qū)BACE1活性，AD模型組大鼠海馬CA1區(qū)和DG區(qū)APP和Aβ1-42蛋白減少，但在正常大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象[16]；Zhang等對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠施加5個月跑臺運動干預(yù)，證實跑臺運動可通過抑制大腦皮層和海馬APP、PS1及 BACE1的表達(dá)，降低Aβ斑塊沉積[17]；Koo等認(rèn)為跑臺運動減輕NSE/APPsw 轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知缺陷與SIRT-1信號通路激活有關(guān)?；罨腟IRT-1通過提高PGC-1α水平、減低BACE1和c-99水平，抑制了淀粉蛋白的生成途徑，進(jìn)而減少腦中斑塊的形成。這一研究為跑臺運動減少Aβ 沉積的分子機制提供了新的見解[18]。運動減少Aβ 沉積，也與運動提高機體Aβ 的清除能力有關(guān)。He等采用雙光子成像技術(shù)對老齡小鼠的脂蛋白清除率和血腦屏障(BBB)通透性進(jìn)行了評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)自主轉(zhuǎn)輪運動可顯著提高Glymphatic系統(tǒng)的功能，加速腦內(nèi)代謝廢物的清除，減弱Aβ斑塊和神經(jīng)炎癥的積累，減緩?fù)挥|功能障礙和空間認(rèn)知下降[19]。

運動強度和運動方式也會影響Aβ 的數(shù)量和沉積。Moore等以Tg2576轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠為研究對象，比較分析了高強度與低強度運動的干預(yù)效果。結(jié)果表明大腦皮質(zhì)中可溶性Aβ-40濃度呈劑量依賴性下降，提示高強度運動比低強度運動更能加速Aβ降解，減少斑塊的形成[20]。不同運動方式對Aβ水平的影響也存在差異。Ozbeyli等考察了有氧、抗阻和聯(lián)合運動(有氧+抗阻)對D-半乳糖誘導(dǎo)的AD模型大鼠的干預(yù)效果，結(jié)果顯示各運動組AD模型大鼠體內(nèi)GSH-Px活性和血清IGF-I水平升高，MDA水平降低，海馬Aβ數(shù)量下降。說明3種運動形式均可降低氧化應(yīng)激水平和海馬Aβ數(shù)量，促進(jìn)大腦可塑性，發(fā)揮腦保護(hù)作用[21]。此外，Yuede等比較了16周跑臺運動和自主轉(zhuǎn)輪對Tg2576轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠記憶行為，海馬體積，硫磺素S染色斑塊和可溶性Aβ水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自主轉(zhuǎn)輪對斑塊沉積和記憶障礙的改善明顯優(yōu)于跑臺運動[22]。

3.1.2 體力活動與Tau蛋白異常磷酸化Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，可調(diào)節(jié)軸突轉(zhuǎn)運和微管聚合，維持神經(jīng)元的功能和結(jié)構(gòu)完整性。然而，在AD患者的大腦中，異常磷酸化Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles，NFT)，對突觸功能和神經(jīng)元造成不可逆的損傷，并參與記憶缺失和認(rèn)知障礙的進(jìn)程。Jeong 等以高脂肪飲食建立肥胖大鼠，探討八周跑臺運動對胰島素信號傳導(dǎo)和Tau高磷酸化的影響，發(fā)現(xiàn)運動可有效降低內(nèi)臟脂肪和增加胰島素信號相關(guān)蛋白的活性，并通過降低大腦皮質(zhì) Tau的高磷酸化和聚集，抑制肥胖大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的退化[23]；而Kang 等發(fā)現(xiàn)12周跑臺運動后NSE/ htau23轉(zhuǎn)基因AD小鼠自噬相關(guān)蛋白(Beclin-1，p62，lc3-b)表達(dá)升高，Tau蛋白的超磷酸化水平降低，小鼠逃逸時間和逃逸距離縮短，AD小鼠的病理特征有所改善[24]。

3.1.3 體力活動與氧化應(yīng)激衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病與氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)等一系列途徑引起神經(jīng)細(xì)胞損傷和神經(jīng)退行性疾病。氧化應(yīng)激是AD一個較為重要的病理特征。最近的一些證據(jù)表明：AD患者腦內(nèi)的氧化應(yīng)激出現(xiàn)在AD發(fā)病早期。氧化應(yīng)激的標(biāo)志物脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如丙二醛(MDA)、蛋白氧化產(chǎn)物及DNA氧化產(chǎn)物不僅在AD患者大腦中，也在MCI患者大腦中。這表明氧化損傷可能在AD的發(fā)病機制中起到早期作用。因此，抑制氧化應(yīng)激水平是AD的潛在治療靶點[25]。

經(jīng)常運動可降低大鼠脊髓自由基的濃度，加快活性氧和氧自由基的清除[26]。Um等的研究顯示，長期跑臺訓(xùn)練可誘導(dǎo)氧化物歧化酶-1(SOD-1)、過氧化氫酶和bcl-2等蛋白質(zhì)表達(dá)，增強機體抗氧化能力，使神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激及興奮毒性腦損傷[27]；Ozbeyli等分析比較了三種運動方式(有氧、抗阻和聯(lián)合運動)對D-半乳糖誘導(dǎo)的AD模型氧化應(yīng)激水平的影響，結(jié)果顯示所有運動類型運動均可使AD模型大鼠體內(nèi)谷胱甘肽GSH-Px 活性升高，MDA 水平降低，增強了機體的抗氧化能力[28]。但也有研究顯示：慢性游泳并未使大鼠腦組織中過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)發(fā)生改變[29]。有關(guān)體力活動對AD氧化應(yīng)激水平的影響仍待進(jìn)一步研究。

3.1.4 體力活動與神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)營養(yǎng)因子NTF(Neurotrophin factor，NTF)可通過誘導(dǎo)下游生物活性物質(zhì)，保護(hù)神經(jīng)元及促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活。在神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中，研究者關(guān)注最多的是神經(jīng)生長因子(Nerve growthfactor，NGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophie factor，BDNF)?；浊澳X、隔區(qū)膽堿能神經(jīng)元的主要營養(yǎng)因子是NGF，其作用是通過高親合力受體TrkA和低親合力受體P75對神經(jīng)元起作用，參與神經(jīng)元凋亡的調(diào)控。在AD患者基底前腦、膽堿能神經(jīng)元軸突末端TrkAmRNA轉(zhuǎn)錄及TrkA蛋白表達(dá)水平較對照組明顯降低，但P75沒有變化[30]。Ozbeyli等采用D-半乳糖誘導(dǎo)的AD模型大鼠，觀察了有氧、抗阻和聯(lián)合運動(有氧+抗阻)對NGF和BDNF的影響。結(jié)果顯示：有氧運動和抗組運動可使正常對照組海馬NGF和BDNF蛋白表達(dá)增強，而聯(lián)合運動則促進(jìn)模型組皮質(zhì)NGF和BDNF蛋白表達(dá)增強。說明所有運動類型均會對神經(jīng)可塑性產(chǎn)生良好影響，這可能與運動誘導(dǎo)NGF和BDNF蛋白表達(dá)有關(guān)[21]。神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中另一個引起關(guān)注的是BDNF的表達(dá)隨運動而顯著升高，通過與受體結(jié)合調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)元的增殖和存活[31，32]。有研究表明：AD患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平降低[33]。運動對腦BDNF基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平的影響可能因運動后的采樣時間而改變。Rasmussen等人報告了海馬和皮質(zhì)的BDNFmRNA水平顯著增加，在跑臺運動后2小時達(dá)到峰值，運動后24小時恢復(fù)到基線水平[31]。提示：體力活動可能通過調(diào)控NGF和BDNF，激活NGF和BDNF受體信號通路進(jìn)而對神經(jīng)元細(xì)胞的存活、增殖和凋亡產(chǎn)生影響，從而在 AD 治療中發(fā)揮作用。

3.2 不同運動類型在預(yù)防和介入AD治療方面的效果研究

體力活動是促進(jìn)認(rèn)知和大腦健康的一種有效策略。作為一種非醫(yī)療干預(yù)手段，體力活動干預(yù)被證實能在一定程度上預(yù)防或逆轉(zhuǎn)老年人的認(rèn)知和神經(jīng)衰退，減少AD的發(fā)病率。因此，各國研究者一直致力于探索不同運動類型在預(yù)防和介入老年癡呆癥治療方面的效果及機制。

3.2.1 有氧運動與AD有氧運動是指時間30分鐘以上，運動強度在中等或中上(最大心率值的60%至80%)，以有氧代謝為主的運動方式，比如長距離慢跑、游泳、健身操等。大量研究顯示：有氧運動在改善AD的認(rèn)知功能和執(zhí)行功能上具有潛在作用，可改善老年失憶性MCI患者邏輯記憶，維持一般認(rèn)知功能，降低AD的發(fā)生率[34～37]。前瞻性的隊列研究證實，早年經(jīng)常運動與阿爾茨海默病發(fā)病延遲有關(guān)[35]。同時也有研究表明有氧運動對不同性別MCI認(rèn)知功能的影響存在差異。Baker等研究6個月高強度有氧運動(75%～85%的最大儲備心率)和拉伸運動對MCI老年人認(rèn)知功能和AD生物標(biāo)志物的影響，結(jié)果顯示高強度有氧運動對認(rèn)知能力的影響受性別影響。對于女性MCI患者來說，有氧運動改善了其多重執(zhí)行功能測試成績，而男性對連線試驗結(jié)果的表現(xiàn)有所改善。認(rèn)知反應(yīng)中性別差異可能與有氧運動對糖代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的性別差異有關(guān)[36]。此外，Erickson等系統(tǒng)評估有關(guān)有氧運動和健身對老年癡呆和非癡呆患者認(rèn)知能力、腦容量和腦功能影響的橫斷面和縱向研究，認(rèn)為6個月的適度有氧運動可以有效改善認(rèn)知功能，增加前額葉和顳部灰質(zhì)體積[37]。

成年后期海馬體萎縮可致記憶障礙和癡呆風(fēng)險增加。研究表明：中等強度有氧訓(xùn)練可使老年人海馬體積增加2%，有效地逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的大腦體積損失和改善老年人的記憶能力[38]；也有研究表明，運動誘導(dǎo)的認(rèn)知功能改善與灰質(zhì)體積增加有關(guān)。Colcombe等采用磁共振成像(MRI)手段，分析了6個月有氧訓(xùn)練對60～79歲健康老年人灰白質(zhì)體積。結(jié)果表明：有氧健身在維持和增強老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康和認(rèn)知功能方面的作用具有很強的生物學(xué)基礎(chǔ)[39]。有氧運動可使海馬區(qū)腦血流量增加[40]。此外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征與腦血流之間存在聯(lián)系，且這種功能性腦網(wǎng)絡(luò)的改變可能與老年人運動后認(rèn)知功能改善有關(guān)。雖然研究證實有氧運動可能改變腦結(jié)構(gòu)，提高認(rèn)知能力，但具體作用機制并不明確。

3.2.2 抗阻訓(xùn)練與AD抗阻運動是一種對抗阻力的主動運動，通常包括仰臥起坐、臥推杠鈴、俯臥撐、引體向上、啞鈴、舉重等鍛煉。維持大腦皮層的功能可塑性對于延緩衰老至關(guān)重要，而有氧運動是促進(jìn)老年人功能可塑性的有效干預(yù)行為。但抗阻訓(xùn)練是否對老年人的功能可塑性有相似的益處，成為研究者關(guān)注的課題。已有研究證實：抗阻運動中肌肉的適應(yīng)性與輕度認(rèn)知障礙者的大腦功能之間存在著積極的因果關(guān)系[41]。 Liu-Ambrose等研究比較了不同頻次抗阻運動對60—75歲老年女性Stroop測試、步速、肌肉功能和整個腦容量的影響，發(fā)現(xiàn)12個月的每周一次或每周兩次的抗阻運動均有助于老年女性選擇性注意和解決沖突的執(zhí)行認(rèn)知功能。進(jìn)一步分析可知，每周兩次為期6個月的抗阻運動不僅能顯著改善記憶能力，還可引起記憶區(qū)域血流動力學(xué)活動的變化，而記憶能力受損是阿爾茨海默病早期的標(biāo)志[42]。在另一項研究中，每周兩次的抗阻運動12個月后，左顳中回前部和左前島葉延伸至眶額外側(cè)皮質(zhì)血流動力學(xué)改變與任務(wù)績效的改善同時出現(xiàn)。但在每周一次的運動中未表現(xiàn)出類似的反應(yīng)特征。提示：每周兩次的抗阻運動是一種有希望改變輕度認(rèn)知障礙老年人認(rèn)知衰退軌跡的策略[43]。

與有氧運動相比，抗阻運動對認(rèn)知能力的干預(yù)效果似乎更為顯著，特別是對老年女性。抗阻運動在降低老年人發(fā)病率方面有著既定的作用，并提供了廣泛的系統(tǒng)益處，包括減緩肌肉減少癥的發(fā)展，而有氧運動并不能做到這一點。與老年男性相比，抗阻運動對老年女性尤為重要。一項隨機對照將86名70—80歲的社區(qū)婦女隨機分成抗阻運動組(2次/次)、有氧運動組(2次/周)及對照組(平衡和伸展練習(xí))。在6個月運動干預(yù)后，抗阻運動組在Stroop測試和記憶任務(wù)較對照組有顯著改善，同時研究還觀察到右側(cè)舌回、枕葉梭狀回和右額葉等3個與編碼和記憶相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域的功能變化[44]；有氧運動組在總體平衡能力、心血管功能較對照組有顯著提高，提示抗阻運動組對抗AD風(fēng)險更為有益[45]。此外，一項隨機對照實驗評估了聯(lián)合運動對平均年齡76歲失憶性輕度認(rèn)知障礙(AMCI)社區(qū)老年人身體和雙任務(wù)績效的影響。聯(lián)合運動計劃包括有氧運動、肌肉力量訓(xùn)練和姿勢平衡訓(xùn)練。干預(yù)組在6個月內(nèi)接受了90分鐘/天、2天/周或40次聯(lián)合運動。結(jié)果顯示聯(lián)合運動僅改善了老年AMCI患者的最大步行速度，但對雙任務(wù)績效沒有影響[46]。

4 結(jié)語

體力活動干預(yù)作為降低或延緩AD發(fā)病的有效途徑之一，具有很好的應(yīng)用前景。筆者利用Web of Science數(shù)據(jù)庫資源平臺，對國外AD體力活動干預(yù)主題文獻(xiàn)進(jìn)行計量學(xué)與可視化分析，得出以下結(jié)論：(1)AD體力活動干預(yù)領(lǐng)域發(fā)文數(shù)量呈上升態(tài)勢，總體研究趨勢良好。研究熱點集中在AD體力活動干預(yù)機制、不同運動類型在預(yù)防和介入AD治療方面的效果研究；(2)國外AD體力活動干預(yù)領(lǐng)域的研究力量集中于高校科研機構(gòu)，其中美國、澳大利亞研究者及高校科研機構(gòu)發(fā)文量最高；(3)研究方法主要采用隨機對照實驗、元分析等方法探索AD體力活動干預(yù)機制，流行病學(xué)調(diào)查對體力活動與AD危險因素關(guān)系進(jìn)行研究；(4)高被引文獻(xiàn)主要集中在體力活動對老年人認(rèn)知功能、AD患病風(fēng)險影響等領(lǐng)域，研究議題相對穩(wěn)定。從目前的研究現(xiàn)狀來看，采用的研究樣本在年齡、性別及身體狀況等方面均存在差異，且運動干預(yù)的方式、強度及頻次也不盡相同。因此干預(yù)的效果和機制不確定，其研究成果應(yīng)用于臨床治療也有待驗證。有關(guān)AD體力活動干預(yù)處方和實施方案的臨床研究將是未來的研究熱點。