腸內(nèi)營養(yǎng)在肝硬化治療中的應(yīng)用

張同悅，茹清靜

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310051；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310005

肝硬化是慢性肝病的一個重要階段，以肝細(xì)胞壞死、再生、纖維化，肝內(nèi)血管和微循環(huán)廣泛改變和破壞為特征，預(yù)后較差。嚴(yán)重肝細(xì)胞功能障礙影響肝臟多種合成、儲存和分解功能，伴發(fā)的特征之一是營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良在肝硬化患者中發(fā)病率很高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究報(bào)道Child-Pugh A、B、C級肝硬化患者營養(yǎng)不良發(fā)生率分別為44.5%、73.3%和94.4%[1]。營養(yǎng)不良會進(jìn)一步惡化疾病，增加并發(fā)癥發(fā)生率和住院死亡率。但營養(yǎng)不良是潛在可逆的，早期治療有更好的總體預(yù)后。因而及時評估、盡早干預(yù)肝硬化患者的營養(yǎng)問題具有重要意義。該文歸納梳理了近年腸內(nèi)營養(yǎng)在肝硬化治療的應(yīng)用情況，現(xiàn)陳述如下。

1 肝硬化營養(yǎng)不良與腸內(nèi)營養(yǎng)

肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良是多因素導(dǎo)致的，如攝入不足、消化吸收不良、宏量營養(yǎng)素的代謝改變和加速代謝等[2]。復(fù)雜的基礎(chǔ)代謝特征包括肝硬化糖異生增加、糖原貯存減少，蛋白質(zhì)合成減少、支鏈氨基酸(Branched Chain Amino Acid,BCAA)/芳香族氨基酸或BCCA/酪氨酸的比率降低和禁食期間脂肪代謝紊亂等。這與肝硬化患者發(fā)生糖耐量降低、血糖水平異常、肌肉減少癥、肝性腦病等都有密切的關(guān)系[3]。腸道微生態(tài)的改變也可能有一定作用。肝硬化患者常存在腸道菌群紊亂、細(xì)菌異位和代謝失衡。這些變化可能通過改變飲食能量產(chǎn)出，腸道通透性，調(diào)節(jié)膽堿、膽汁酸、脂類代謝等途徑導(dǎo)致肝損傷、炎癥和(或）纖維化，促進(jìn)肝硬化和肝性腦病的發(fā)生發(fā)展[4]。

腸內(nèi)營養(yǎng)是指通過消化道給予較全面的營養(yǎng)物質(zhì)。在耐受性和胃腸功能允許的條件下，需要營養(yǎng)支持治療的患者應(yīng)首選腸內(nèi)營養(yǎng)已得到共識。當(dāng)肝硬化患者無法用日常進(jìn)食滿足熱量需求，采用腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)行補(bǔ)充，能夠減少自身脂肪和蛋白質(zhì)的分解，同時能維持腸道的功能和穩(wěn)定腸道微生態(tài)，提升肌肉功能和質(zhì)量，對改善預(yù)后有一定幫助。

2 新型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑

腸內(nèi)營養(yǎng)制劑根據(jù)組成可分為非要素型、要素型、疾病專用型和組件型。特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品 (Food for Special Medical Purposes,FSMP)是一種新型的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，臨床需求大，各國標(biāo)準(zhǔn)不一。腸內(nèi)營養(yǎng)制劑以往在我國屬于藥品，在分類上沒有全國統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，給產(chǎn)品研發(fā)和臨床應(yīng)用帶來很多不便[5]。2016年新出臺的食品安全法在法律上明確了FSMP屬于“特殊食品”，這將改變它在臨床應(yīng)用中的地位。FSMP主要分為三類：全營養(yǎng)配方、特定全營養(yǎng)配方和非全營養(yǎng)配方食品。它在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)營養(yǎng)中可能會有重大作用，能幫助臨床醫(yī)生更好地進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)。

3 營養(yǎng)篩查與評定

在實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)之前，應(yīng)先確定患者是否有營養(yǎng)不良或存在風(fēng)險，識別可能從中獲益者。這是按個體制定營養(yǎng)支持計(jì)劃的前提，卻也常常被忽視。評估主要包括營養(yǎng)篩查和營養(yǎng)評定等步驟[6-8]，但各個指南對其定義和工具尚未有較統(tǒng)一的意見。

4 營養(yǎng)篩查

營養(yǎng)篩查的目的是篩選出有適應(yīng)證的患者和判斷下一步是否進(jìn)行營養(yǎng)評定或者直接擬定營養(yǎng)支持計(jì)劃。關(guān)于“營養(yǎng)風(fēng)險”的含義，是“發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險”還是“營養(yǎng)因素導(dǎo)致不利結(jié)局的風(fēng)險”，各國指南意見不同，從而導(dǎo)致對工具分類亦不同[6-8]。根據(jù)我國CSPEN指南(2008），營養(yǎng)篩查可以分為營養(yǎng)風(fēng)險(出現(xiàn)不利結(jié)局的風(fēng)險）篩查和營養(yǎng)不良篩查。前者的工具為營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002(Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002)；后者的工具如通用篩查工具、微型營養(yǎng)評定法等。盡管現(xiàn)在沒有金標(biāo)準(zhǔn)，NRS2002是首選并得到各指南的推薦,有大量有效證據(jù)為基礎(chǔ)[7]。

鑒于肝硬化與營養(yǎng)不良的發(fā)病密切相關(guān)，肝硬化住院患者均應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)篩查。營養(yǎng)篩查應(yīng)在就診24～48 h內(nèi)進(jìn)行，這與縮短住院時間、降低感染率和減少總體死亡率相關(guān)[8-11]，特別是營養(yǎng)風(fēng)險高的患者是最可能從早期腸內(nèi)營養(yǎng)獲益的群體[8]。

營養(yǎng)評定：迄今尚未有一個較完美的營養(yǎng)評定工具。評定可從人體測量、身體成分、功能評估、生化學(xué)指標(biāo)和綜合評價等幾方面進(jìn)行。各種評價工具均有其優(yōu)缺點(diǎn)(詳見表1）。肝硬化患者肝臟的功能下降與外周水腫、腹水成為干擾指標(biāo)準(zhǔn)確性的重要因素。尤其是面對肝臟在代謝營養(yǎng)物質(zhì)上的重要作用，辨明營養(yǎng)狀況與肝功能下降在測量結(jié)果中的比例對臨床醫(yī)生來說是很大的挑戰(zhàn)。主觀全球評估、手握力測試、人體質(zhì)量指數(shù)和中臂肌肉周長等可以作為臨床實(shí)用的評定項(xiàng)目[12，13]。值得指出的是，各指南都推薦進(jìn)行肌肉質(zhì)量評估[8，12，14]。因?yàn)榧∪饬康臏p少是客觀可測量的，并且是與死亡率相關(guān)最常見的營養(yǎng)變量[13]。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，多學(xué)科綜合評定患者的營養(yǎng)狀況。

5 腸內(nèi)營養(yǎng)

5.1 攝入時間

肝硬化患者應(yīng)減少禁食時間，通過少食多餐和晚間加餐來對抗禁食時的高分解代謝狀態(tài)。富含碳水化合物的深夜點(diǎn)心(Late Evening Snack,LES)和夜間補(bǔ)充葡萄糖能避免較慢的胃排空，降低活躍的脂肪和蛋白質(zhì)代謝，改善氮平衡。相比普通食物，Aoyama等[18]報(bào)道包含BCAA的營養(yǎng)素混合物效果更好，且能改善肝硬化患者的血清白蛋白水平和葡萄糖耐受性。一項(xiàng)針對14項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，LES可以顯著改善肝硬化患者營養(yǎng)不良和異常代謝狀態(tài)[19]。

5.2 能量和蛋白質(zhì)需求

①代償期肝硬化

代償期肝硬化患者的能量需求類似于健康人群。根據(jù)估計(jì)的干重計(jì)算，約為 25～35 kcal/（kg·d）[20]。 肝硬化患者葡萄糖代謝紊亂，往往會有葡萄糖耐受不良或糖尿病，能量攝入要因血糖而宜。代償期肝硬化沒有蛋白質(zhì)的限制[12]。相反，因?yàn)楦斡不颊叽嬖谔钱惿?、肌肉分解增加和吸收減少，ESPEN指南(2006）建議應(yīng)保證1.2～1.5 g/（kg·d）[12]，高于健康個體的推薦攝入量。

②失代償期肝硬化

失代償期肝硬化患者的能量與蛋白質(zhì)攝入變得復(fù)雜而有挑戰(zhàn)。終末期肝硬化患者即使短期禁食，也可引起低血糖，嚴(yán)重可危及生命。由于腹水、門靜脈高壓、低蛋白血癥的存在，應(yīng)使用理想體重或者干重來計(jì)算能量和蛋白質(zhì)需求量[8]。除了采用公斤體重和通用能量預(yù)測公式計(jì)算，在有條件的情況下，應(yīng)采用間接能量測定法測量靜態(tài)熱量消耗(Resting Energy Expenditure,REE)值，以 1.3倍REE提供能量，但現(xiàn)階段多數(shù)醫(yī)院未有該技術(shù)。

失代償期未發(fā)生肝性腦病的患者，應(yīng)避免限制蛋白質(zhì)攝入。研究表明狀態(tài)穩(wěn)定的肝臟疾病患者可以耐受標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)含量的天然混合飲食，高蛋白飲食并不會促成肝性腦病[21]。對于已患有肝性腦病的肝硬化患者，國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會共識(2013）認(rèn)為他們的需求與肝硬化患者推薦的需求量差別不大，建議能量攝入 35～40 kcal/（kg·d），蛋白質(zhì)攝入 1.2～1.5 g/kg（kg·d）[14]。植物蛋白因其含有的支鏈氨基酸(鳥氨酸和精氨酸）較多，能更好地被肌肉利用,且患者對其耐受性相對動物蛋白更好。共識推薦每天可以攝入 30 g～40 g植物蛋白[14]。

表1 肝硬化營養(yǎng)狀態(tài)常用的評定工具

5.3 BCAA

BCAA包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。肝硬化患者血漿中的BCAA水平降低會增加肌肉蛋白質(zhì)的分解、減少白蛋白合成，在肝性腦病和惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制中有重要作用[22]。許多研究表明其可改善患者的臨床癥狀和體征[23-24]。一項(xiàng)299例患者的前瞻性多中心研究指出補(bǔ)充BCAA降低了肝細(xì)胞癌的風(fēng)險并延長了肝硬化患者的生存期[25]。歐美指南多推薦BCAA應(yīng)用于肝硬化肝性腦病患者[8]。但Cochrane協(xié)作組對16項(xiàng)RCT試驗(yàn)的薈萃分析指出：有益效果的前提是排除肝性腦病一線用藥的試驗(yàn)[24]。而在接受了一線藥物治療的患者中，尚未發(fā)現(xiàn)BCAA能改善患者昏迷等級或精神狀態(tài)的證據(jù)[8]。

在BCAA的使用時機(jī)和配方上做出調(diào)整或許能使肝硬化患者更加獲益。研究顯示，在代償期肝硬化中，BCAA可以提高白蛋白水平，患者血清白蛋白水平高于3.5 g/dL有更好的預(yù)后[26]。而在失代償期，BCAA復(fù)合物會有效。其能增加肌肉質(zhì)量、不會增加氨或血糖水平，不會促進(jìn)肝性腦病的發(fā)展[27]。在日本，BCAA顆粒(不含碳水化合物或脂肪）和BCAA富集劑分別用于低蛋白血癥和攝入不良的肝硬化患者[26]。

目前對BCAA是否應(yīng)該進(jìn)一步為肝硬化患者常規(guī)使用尚有爭議。除了有限的臨床效益，這也可能與BCAA專業(yè)配方的價格較高、口感不佳和副作用等有關(guān)[20]。Ney等[29]作者更是在其腸內(nèi)營養(yǎng)對于肝硬化的薈萃分析中排除了BCAA，認(rèn)為因其潛在獨(dú)特的生理特性,不應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用。HoleEk M等[22]作者指出BCAA的有利作用可能與幾種不良影響有關(guān)如增加谷氨酰胺含量并激活其分解、改變腦中的谷氨酸能神經(jīng)傳遞和增加猝倒癥風(fēng)險等。

最近研究表明BCAA在調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪和蛋白質(zhì)平衡、腸道健康、免疫功能等方面還具有潛在效益[28]，但目前大多還處于基礎(chǔ)研究階段。因而現(xiàn)有研究不足以倡導(dǎo)肝硬化患者廣泛使用BCAA，提高其對肝硬化的治療效果需要更多高質(zhì)量的臨床研究。

5.4 脂肪需求

肝硬化患者脂肪攝入量以占總能量攝入的20%～25%為宜。當(dāng)患者存在脂肪吸收不良和脂肪瀉時，可加入中鏈甘油三酸酯進(jìn)行補(bǔ)充。其具有迅速供能、代謝快和不需輔助消化的膽汁鹽等物質(zhì)的特點(diǎn)，因而更適合肝硬化患者。

5.5 微量營養(yǎng)素

微量營養(yǎng)素的缺乏在肝硬化患者中很常見，如脂溶性維生素、鋅、硒等。及時補(bǔ)充不僅有助于避免相關(guān)缺乏癥，同時可能幫助改善肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)展。早期補(bǔ)充維生素D除了能預(yù)防骨質(zhì)疏松，研究指出其能增強(qiáng)肝硬化和腹水患者對自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的免疫防御能力[30]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在患有肝性腦病的病毒性肝硬化患者中，補(bǔ)鋅可能會改善臨床結(jié)果[31]。同時鋅也有助于降低血清銅的水平，減少銅過量對于肝臟的損害。硒能通過抑制氧化應(yīng)激和抗纖維化，對肝臟起到保護(hù)作用。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)由于嚴(yán)重肝硬化會損害硒代蛋氨酸代謝，因而相比補(bǔ)充硒代蛋氨酸，補(bǔ)充硒酸鹽的臨床結(jié)果更好[31]。

5.6 益生菌、益生元和合生元

益生菌、益生元和合生元是微生態(tài)制劑，可調(diào)節(jié)腸道的菌群結(jié)構(gòu)、改善腸粘膜屏障和局部免疫功能，對減少肝硬化患者氨的生成、防止細(xì)菌移位，減少內(nèi)毒素血癥等有一定作用，從而更好地保護(hù)肝臟的整體健康。

益生元能選擇性刺激腸道內(nèi)特定微生物的生長和活性，有益于機(jī)體健康，是不可被消化的添加劑成分。其中乳果糖是肝性腦病發(fā)作的一線用藥，能酸化腸內(nèi)容物并促進(jìn)氨在腸道細(xì)菌代謝中的利用。多項(xiàng)研究顯示口服乳果糖可改善肝硬化輕微肝性腦病患者認(rèn)知功能，一項(xiàng)多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)使用乳果糖可以提高最小肝性腦病肝硬化患者神經(jīng)認(rèn)知評分，并且導(dǎo)致細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)位減少[33]。但乳果糖也有不良反應(yīng)如容易導(dǎo)致腹脹、腹瀉。

益生菌能夠降低血氨水平，改善輕微肝性腦病和預(yù)防顯性肝性腦病，降低嚴(yán)重不良事件，但薈萃分析顯示對死亡率沒有影響[34-35]。與乳果糖相比，多數(shù)分析認(rèn)為兩者療效相似[34，36]，但益生菌的耐受性相對更好，不良事件較少[37-38]。在此情況下，有學(xué)者認(rèn)為益生菌更安全，更適合長期使用，可能是治療輕微肝性腦病更好的選擇[39]。但就目前而言，益生菌的臨床應(yīng)用不足，且關(guān)于使用的最佳劑量、組合與肝硬化藥物的相互作用等目前尚不清楚，需進(jìn)一步探索。

目前臨床最常使用的益生菌是VSL#3(一種益生菌合劑，包括4種乳桿菌屬、3種雙歧桿菌屬和一種鏈球菌屬）。一項(xiàng)130例隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，長期服用VSL#3顯著降低了因肝性腦病入院的風(fēng)險以及Child-Pugh分級和MELD評分，并沒有不良事件發(fā)生[40]。世界胃腸病學(xué)組織(WGO）全球指南(2017)[41]和耶魯/哈佛研討會：益生菌的應(yīng)用(2015）共識[42]均推薦VSL#3用于肝性腦病防治。Douillard等[43]研究發(fā)現(xiàn)VSL#3產(chǎn)品中菌株的個體基因組表征，確定了其編碼能力以及已鑒定的潛在益生菌功能。

合生元是益生元和益生菌的組合補(bǔ)充劑，對于肝性腦病的臨床治療效果仍不確定。有報(bào)道認(rèn)為合生元對于肝硬化患者可能具有良好效益，甚至優(yōu)于乳果糖[44]。

總之，雖然益生菌和益生元在臨床的最佳使用效果還需進(jìn)一步研究，但聯(lián)合其他營養(yǎng)素應(yīng)用于肝硬化肝性腦病患者，證明是安全有效的，可視為潛在的肝性腦病良好的替代療法。

6 合并肌肉減少癥

肌肉減少癥是一種以骨骼肌肌量和強(qiáng)度逐漸廣泛地喪失為特征，伴有不良后果風(fēng)險的綜合征。肌肉減少癥是肝硬化重要的隱性并發(fā)癥之一，常被忽視。它被認(rèn)為是肝硬化患者進(jìn)行肝移植不良后果的主要原因。它的患病率平均為48.1%，且亞洲患者相比西方具有更高的死亡率[44]。因而需要重視肝硬化患者肌肉減少癥的篩查與治療。

肌肉減少癥尚沒有明確的治療方法，目前臨床大多數(shù)治療都集中在治療氨基酸的不平衡。足量的能量和蛋白質(zhì)攝入已被廣泛推薦并證明是可靠和有益的。一些研究顯示應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)的肝硬化患者肌肉質(zhì)量參數(shù)有了變化。同時，通過夜間加餐和少食多餐的方式能夠縮短肝硬化禁食時間，減少肌肉蛋白質(zhì)水解。BCAA除了作為蛋白質(zhì)合成的底物外，還能為肌肉提供能量來源[46]。Tsien等[47]報(bào)道富含亮氨酸的BCAA混合物能夠逆轉(zhuǎn)肝硬化患者肌肉生長抑制素下游骨骼肌中的分子紊亂，減少肌肉生長抑制素合成。

7 小結(jié)

營養(yǎng)不良是一個日益嚴(yán)重的問題，特別是在終末期肝硬化患者中。肌肉減少癥是營養(yǎng)不良的主要組成部分，是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。腸內(nèi)營養(yǎng)能夠幫助改善肝硬化患者蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和肌肉質(zhì)量。因而早期識別營養(yǎng)不良及時進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)有重要意義。由于肝臟的特殊性，營養(yǎng)評定工具的準(zhǔn)確性常常受到影響，需要臨床醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況結(jié)合多學(xué)科判定。針對肝硬化分期供給能量和營養(yǎng)素，白天均衡的少食多餐和晚上攝入富含碳水化合物和添加BCAA的LES，是目前比較好的飲食方式。除了傳統(tǒng)的宏觀和微量營養(yǎng)素支持，支鏈氨基酸、益生菌、合生元等加入腸內(nèi)營養(yǎng)對于改善營養(yǎng)狀況和并發(fā)癥也具有一定作用，值得進(jìn)一步研究。