異丙托溴銨治療支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的療效分析

黨萍，侯莉莉，康冠楠

河北省胸科醫(yī)院結(jié)核四科，河北石家莊 050041

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和支氣管哮喘都是呼吸系統(tǒng)常見和多發(fā)的慢性氣道炎癥性疾病，均以氣流受限為特征，二者在臨床表現(xiàn)上也有許多相同之處，可以相兼為病，稱為支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，COPD在我國40歲以上人群中發(fā)病率約為8.2%[2]，并且有逐年上升的趨勢(shì)，而其中15%～55%的患者伴有哮喘，40歲以上人群中ACOS的發(fā)病率可達(dá)2.1%～4.5%[3]。與單純哮喘或COPD患者不同，ACOS患者的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜、氣流受限及肺功能損傷程度更為嚴(yán)重、預(yù)后更差病死率更高，已經(jīng)成為全球公共健康問題之一[4]。ACOS的治療難度較大，目前尚無該病的特效治療方案，臨床上，哮喘的治療以吸入糖皮質(zhì)激素為主，COPD治療的基礎(chǔ)則為吸入支氣管擴(kuò)張劑，故多采用兩種藥物聯(lián)合使用治療ACOS。異丙托溴銨屬于高選擇性膽堿藥物，對(duì)于支氣管平滑肌有較強(qiáng)松弛作用，既可緩解COPD引起的支氣管痙攣、喘息癥狀，又可防治哮喘[5]，該研究對(duì)該院自2015年4月—2017年4月收治的182例支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者，應(yīng)用異丙托溴銨治療，取得了良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者患者182例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各91例。其中對(duì)照組男性53例，女性38例，年齡為 40～70歲，平均年齡為(59.74±8.16)歲；哮喘病程 1～8 年，平均（4.28±0.83）年，病程 5～18 年，平均（14.46±1.49）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，高脂血癥27例，糖尿病29例。研究組91例，男性55例，女性36例，年齡為42～69歲，平均年齡為(59.82±8.64)歲；哮喘病程 2～7 年，平均（4.11±0.92）年，病程 6～18 年，平均（14.24±1.56）年；基礎(chǔ)疾病：高血壓37例，高脂血癥26例，糖尿病28例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者臨床癥狀、體征及病史符合2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (GOLD)《COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略》[6]中關(guān)于ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)、痰液檢查、胸部X線檢查等確診；②年齡40～70歲；③患者或家屬簽訂知情同意書，并報(bào)請(qǐng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因肺炎、肺間質(zhì)纖維化、喉頭水腫、心力衰竭等導(dǎo)致的咳嗽、呼吸困難性疾?。虎诩韧蟹尾?、胸部手術(shù)史的患者；③近1個(gè)月內(nèi)使用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素治療的患者；④合并心臟、肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染等的患者；⑤合并精神疾病、老年癡呆等無法配合治療的患者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦對(duì)此次研究中應(yīng)用藥物過敏的患者。

1.3 治療方法

均給予吸氧、控制感染、止咳平喘、控制血壓、血糖、血脂、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)對(duì)癥治療。待患者病情進(jìn)入穩(wěn)定期，對(duì)照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑 （注冊(cè)證號(hào)：H20090241）50/250 μg （沙美特羅/氟替卡松），2次/d，吸入治療；給予孟魯司特鈉咀嚼片（注冊(cè)證號(hào)：H20120364）4 mg，1次/d，睡前嚼服。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予異丙托溴銨氣霧劑（注冊(cè)證號(hào)：H20110380）40 μg，3次/d，吸入治療。兩組患者連續(xù)治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)

1.4.1 臨床癥狀評(píng)分及療效評(píng)價(jià) 治療前后，采用哮喘控制測(cè)試評(píng)分表(ACT)[7]評(píng)價(jià)哮喘癥狀的控制情況，分值為5～25分，得分越高，提示哮喘癥狀控制情況越好；慢阻肺患者自我評(píng)估測(cè)試問卷(CAT)[8]評(píng)估COPD癥狀變化，分值為8～40分，得分越高，提示COPD癥狀越嚴(yán)重；同時(shí)觀察治療前后患者急性加重次數(shù)。參照《2015 GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略》[9]制定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀基本消失，治療后連續(xù)7 d哮喘不發(fā)作為顯效；臨床癥狀得到明顯控制，哮喘急性發(fā)作時(shí)間明顯減少為有效；臨床癥狀沒有變化或有惡化趨勢(shì)為無效，治療有效率=顯效+有效/患者例數(shù)×100.00%。

1.4.2 肺功能檢查 治療前后，分別采用MIR spirolabⅢ型臺(tái)式肺功能儀（意大利MIR公司），檢測(cè)患者最大呼氣流速（PEF）、用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）及第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1/FVC）%。

1.4.3 血清細(xì)胞因子水平測(cè)定 治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用Allegra X-12離心機(jī)（美國Beckman Coulter公司）以3 000 r/min速度離心，10 min后分離血清，置于-20℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用Ap22 Speedy全自動(dòng)酶免分析系統(tǒng)（意大利DAS公司），通過酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，試劑盒購自南京金益柏生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，予以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，予以χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

對(duì)照組的總有效率為73.63%（67/91），研究組總有效率為91.21%（83/91）。與對(duì)照組比較，研究組總有效率明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者ACT評(píng)分、CAT評(píng)分、急性加重次數(shù)對(duì)比

治療后，兩組治療前，ACT評(píng)分、CAT評(píng)分、每周急性加重次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究組患者ACT評(píng)分高于對(duì)照組，CAT評(píng)分、急性加重次數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 治療前后兩組患者PEF、FVC、（FEV1/FVC ）%水平對(duì)比

研究組患者治療后PEF、FVC、FEV1%水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

2.4 治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平對(duì)比

治療后，對(duì)照組及研究組患者治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 4。

表3 治療后兩組患者PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較（±s）

表3 治療后兩組患者PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較（±s）

組別PEF（L/min）FVC（L）FEV1（L） FEV1/FVC(%)研究組（n=91）對(duì)照組（n=91）t值P值248.55±29.75 176.84±24.32 17.802 5 0.000 0 3.01±0.42 2.56±0.35 7.851 8 0.000 0 73.05±8.63 62.64±7.94 8.468 1 0.000 0 78.61±12.54 73.68±11.51 2.762 9 0.006 3

表 4 治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平對(duì)比（±s）

表 4 治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平對(duì)比（±s）

組別TNF-α（pg/mL）IL-1β（ng/mL）IL-6（pg/mL）CRP（mg/L）研究組（n=91）對(duì)照組（n=91）t值P值47.56±5.73 77.55±10.64 23.673 2 0.000 0 1.18±0.12 1.35±0.15 4.383 0 0.000 0 14.88±2.12 22.03±2.54 20.615 7 0.000 0 2.19±0.29 3.75±0.53 24.632 0 0.006 3

3 討論

表2 治療前后兩組患者ACT評(píng)分、CAT評(píng)分、急性加重次數(shù)對(duì)比（±s）

表2 治療前后兩組患者ACT評(píng)分、CAT評(píng)分、急性加重次數(shù)對(duì)比（±s）

%%%注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別ACT評(píng)分（分）治療前 治療后CAT評(píng)分治療前 治療后急性加重次數(shù)（次/周）治療前 治療后研究組（n=91）對(duì)照組（n=91）t值P值11.77±1.29 11.89±1.35 0.613 1 0.540 6（21.16±2.57）*（15.78±1.43）*17.536 5 0.000 0 32.46±3.52 32.17±3.86 0.529 6 0.597 1（16.74±2.14）*（22.66±2.87）*15.774 6 0.000 0 1.36±0.18 1.38±0.16 0.792 2 0.429 3（0.26±0.03）*（0.75±0.12）*37.789 5 0.000 0

近年來，隨著人口老齡化程度加深、吸煙人群增加和環(huán)境問題日益嚴(yán)重，哮喘及COPD的發(fā)病率均呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，ACOS的發(fā)生情況也不斷增加，給患者和家庭造成很大痛苦。ACOS同時(shí)具有兩種疾病的特征，有研究認(rèn)為，氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥是導(dǎo)致該病發(fā)生的主要原因[10]。ACOS患者病情加重，且容易急性加重，并發(fā)肺炎、肺心病、呼吸衰竭等嚴(yán)重疾病，影響患者的生活質(zhì)量和身心健康，因此，有效的緩解病情、防止反復(fù)發(fā)作尤為重要。糖皮質(zhì)激素在哮喘和COPD的治療中均具有很重要的地位，但是單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素部分患者往往療效欠佳，臨床上往往采用聯(lián)合用藥方案進(jìn)行治療。在此次研究中，我們?cè)谏趁捞亓_和孟魯司特鈉治療的基礎(chǔ)上采用異丙托溴銨對(duì)患者進(jìn)行治療，異丙托溴銨為人工合成的非脂溶性季銨鹽，可以高選擇性結(jié)合支氣管平滑肌M膽堿能受體，從而減少乙酰膽堿與M受體的結(jié)合，抑制其對(duì)于支氣管平滑肌的興奮收縮作用，還能抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷生成和環(huán)磷腺苷降解，抑制鈣離子內(nèi)流，松弛支氣管平滑肌，起到減輕支氣管痙攣的作用；此外，其還能促進(jìn)支氣管黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，有利于排除痰液，防止阻塞氣道。閆登峰[11]研究證實(shí)，異丙托溴銨聯(lián)合其他藥物治療支氣管哮喘急性發(fā)作，肺功能指標(biāo)和臨床癥狀較常規(guī)藥物治療均有明顯改善，治療有效率95%，具有顯著療效。賀榮芳[12]研究證實(shí)，長期應(yīng)用異丙托澳按對(duì)處于穩(wěn)定期的COPD患者肺功能和生活質(zhì)量均有明顯改善，用力肺活量、一秒用力呼氣容積和圣喬治呼吸問卷評(píng)分明顯優(yōu)于其他藥物治療，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。該研究結(jié)果顯示，對(duì)照組有效率（73.63%）低于研究組（91.21%）；與對(duì)照組比較，研究組治療后ACT評(píng)分較高，CAT評(píng)分、急性加重次數(shù)較低 （P<0.05），表明異丙托溴銨可以減輕ACOS患者哮喘及COPD癥狀、病情程度，有效防止病情反復(fù)，臨床治療效果值得肯定，和以上文獻(xiàn)研究結(jié)果相似。

哮喘伴COPD患者的氣流受限與支氣管痙攣有很密切的關(guān)系，支氣管痙攣表現(xiàn)為支氣管平滑肌收縮，氣道阻力增加，導(dǎo)致肺功能異常，引發(fā)咳嗽、咳喘、呼吸困難等癥狀。肺功能檢查是評(píng)價(jià)支氣管狀態(tài)和肺功能的常用指標(biāo)。該研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后PEF、FVC、FEV1%水平高于對(duì)照組（P<0.05），表明異丙托溴銨能夠有效解除支氣管痙攣，減輕其導(dǎo)致的肺通氣功能異常，有效改善肺功能。與相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果相似[13]。

ACOS屬于慢性炎癥性疾病，既存在局部的氣道炎癥，也存在全身炎癥反應(yīng)，血清中的細(xì)胞因子在此過程中有重要作用。TNF-α為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的小分子蛋白，屬于單核因子，能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)并加重炎癥反應(yīng)，還能夠刺激IL-1及CRP的合成；IL-1β存在于炎癥反應(yīng)起始、發(fā)展的整個(gè)階段，異常升高的IL-1β能引發(fā)肺部炎癥，加重肺功能損傷；CRP則為肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，是反映炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，常用于評(píng)估炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度和藥物治療的效果；IL-6由活化的T淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放，具有多種生理功能，為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)中重要的細(xì)胞因子[14]。該研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平低于對(duì)照組（P<0.05），表明異丙托溴銨能抑制患者血清炎性細(xì)胞因子的釋放，減輕氣道及全身炎性反應(yīng)，抑制病情發(fā)展。

綜上所述，異丙托溴銨對(duì)哮喘伴COPD患者的治療效果較好，能有效解除支氣管痙攣及改善肺功能，還能降低血清炎性細(xì)胞因子水平，減輕呼吸道炎癥反應(yīng)。