連花清瘟顆粒對(duì)慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉的治療作用研究

藺林 陳崢 戴飛 魏瑾瑾 湯欣玥

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是耳鼻咽喉科常見(jiàn)病、多發(fā)病,是以鼻塞、流黏性或黏膿性鼻涕為主要癥狀,病程超過(guò)12周的鼻腔與鼻竇黏膜的慢性炎癥。臨床分為兩型：慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps,CRSsNP）；慢性鼻-鼻竇炎伴有鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）[1]。在我國(guó),CRS的發(fā)病率大約8%[2]。

對(duì)CRS的治療策略非常有限,保守治療主要是局部鼻噴激素或短期口服激素、低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、黏液促排擠等[1],手術(shù)治療主要是針對(duì)CRSwNP和保守治療無(wú)效并存在手術(shù)適應(yīng)證的患者,行功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù),但即便是手術(shù)治療和保守治療聯(lián)合應(yīng)用,仍有相當(dāng)一部分患者遷延不愈,這主要是因?yàn)镃RS的發(fā)病機(jī)制尚未完全研究透徹。

連花清瘟顆粒是河北以嶺藥業(yè)有限公司研制的中藥制劑,具有消瘟解毒、宣肺泄熱之功效,常用于治療流行性感冒[3],也被用來(lái)改善肺部感染[4]。筆者就連花清瘟顆粒是否可以治療CRSsNP提出了假想,研究中我們將該制劑的療效和安慰劑進(jìn)行對(duì)比。

資料與方法

1 一般資料

本研究按照CONSORT聲明要求,采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)方式（RCT）（見(jiàn)圖1）。所有受招募者都來(lái)自我院耳鼻咽喉頭頸外科門診,研究時(shí)間為2017年10月～2018年5月。受試者入選標(biāo)準(zhǔn)包括：①上海地區(qū)CRSsNP（膽腑郁熱證型或脾胃濕熱證型）患者；②年齡18～75歲,性別不限；③理解并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)和研究中止和退出標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理,本研究共招募144例志愿者,年齡18～75歲,分為兩組,安慰劑治療組（表示為安慰劑）和連花清瘟顆粒治療組（表示為連花清瘟顆粒）,每組72例,研究過(guò)程中兩組均脫失2例,因此,目前安慰劑治療組70例,包括男性33例,女性37例,中位年齡54歲,連花清瘟顆粒治療組70例,包括男性36例,女性34例,中位年齡51歲。

圖1 CONSORT流程圖

CRSsNP的診斷以EP3OS 2012和慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012,昆明）為標(biāo)準(zhǔn)[1,5],并輔以門診輔助檢查包括前鼻鏡檢查或30°鼻內(nèi)鏡檢查或鼻竇CT；并由本院中醫(yī)醫(yī)師確診為膽腑郁熱證型或脾胃濕熱證型。該研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理審查委員會(huì)許可,且所有志愿者實(shí)驗(yàn)前均已簽署知情同意書(shū)。

2 治療方法

安慰劑：采用河北以嶺藥業(yè)有限公司研發(fā)的安慰劑制品,1次1袋,每日3次,溫開(kāi)水沖服。

連花清瘟顆粒：采用河北以嶺藥業(yè)有限公司研發(fā)的中成藥制品,1次1袋,每日3次,溫開(kāi)水沖服。

3 主觀評(píng)估

采用VAS量表[5]和鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試SNOT-22量表[5]對(duì)所有招募者進(jìn)行臨床癥狀和生活質(zhì)量評(píng)估,本實(shí)驗(yàn)只對(duì)評(píng)估所得總分進(jìn)行分析,不對(duì)鼻部各癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià),因?yàn)榭傮w的評(píng)估更有利于對(duì)患者進(jìn)行整體分析,更能反映患者患病時(shí)的整體狀況。

4 客觀評(píng)估

鼻腔阻力測(cè)定：采用英國(guó)GM公司生產(chǎn)的鼻阻力儀（rhinomanometer,RM）（型號(hào)：NR6）對(duì)所有招募者進(jìn)行檢測(cè),測(cè)定值用RM表示,單位為kPa·s·L-1。

NO濃度評(píng)估：采用無(wú)錫尚沃生物科技有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖一氧化氮分析儀（型號(hào)：Sunvou-D100）對(duì)所有招募者進(jìn)行檢測(cè),測(cè)定值用NO表示,單位為ppb。

5 依從性檢查

所有招募的CRSsNP患者需要進(jìn)行干預(yù)的時(shí)間為4周,從簽署知情同意書(shū)后次日開(kāi)始進(jìn)行治療,第4周末要求患者復(fù)診,并要求其帶回相應(yīng)公司生產(chǎn)的安慰劑和連花清瘟顆粒服用后的空袋,并上交受試者日記卡,從而作出相應(yīng)的依從性評(píng)價(jià),認(rèn)為應(yīng)用次數(shù)在80%～120%時(shí)為符合要求。本實(shí)驗(yàn)中患者在治療期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),140患者如期完成了本研究,兩組患者均有2例脫失。

6 藥品管理

藥品由研究小組成員專人專柜管理,有專人登記、存放和發(fā)放記錄,并按照藥品的適宜溫度進(jìn)行保存。

7 數(shù)據(jù)管理和質(zhì)控

實(shí)驗(yàn)中獲得的所有數(shù)據(jù)將由專人錄入,專人核對(duì),以保證數(shù)據(jù)的可溯源性和真實(shí)性,并保證受試者的個(gè)人信息不泄露。

8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPad Prism 6統(tǒng)計(jì)軟件分析所得數(shù)據(jù),因數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)呈正態(tài)分布,而樣本量又較小,所以組內(nèi)差異的比較采用t檢驗(yàn),組間差異的比較采用方差分析,計(jì)數(shù)資料用Fisher?s精確概率檢驗(yàn),本實(shí)驗(yàn)中數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示,以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 治療前各項(xiàng)指標(biāo)的比較

將治療前各實(shí)驗(yàn)組所需要觀察的4項(xiàng)指標(biāo)包括VAS評(píng)分、SNOT-22評(píng)分、RM、NO以及兩組的年齡和性別進(jìn)行了比較,均發(fā)現(xiàn)P＞0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖2）,說(shuō)明本研究的各項(xiàng)指標(biāo)具有可比性。

圖2治療前4項(xiàng)觀察指標(biāo)及性別、年齡的比較

2 第4周末治療后兩組4項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

安慰劑治療組和連花清瘟顆粒治療組的VAS評(píng)分、SNOT-22評(píng)分、RM、NO均成功獲得。

安慰劑治療組：該組患者VAS評(píng)分、SNOT-22評(píng)分、RM、NO治療后與治療前相比上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05,治療后vs治療前）,見(jiàn)圖3。

連花清瘟顆粒治療組：該組患者VAS評(píng)分和S NOT-22評(píng)分在連花清瘟顆粒治療后均出現(xiàn)顯著降低（均為P＜0.001,治療后vs治療前）,RM值也出現(xiàn)降低（P＜0.001,治療后vs治療前）,而NO濃度出現(xiàn)顯著升高（均為P＜0.001,治療后vs治療前）,見(jiàn)圖4。

圖3第4周末安慰劑治療前后4項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較：安慰劑治療,治療后與治療前相比較

圖4第4周末連花清瘟顆粒治療前后4項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較：連花清瘟顆粒治療,治療后與治療前相比較,****治療后vs治療前,P＜0.0001。

3 第4周末治療后兩組間4項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

將安慰劑治療組與連花清瘟顆粒治療組第4周末治療后4項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),無(wú)論是主觀評(píng)分還是客觀評(píng)估,兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比于安慰劑,VAS評(píng)分和SNOT-22評(píng)分在連花清瘟顆粒治療后均出現(xiàn)顯著降低（均為P＜0.001,連花清瘟vs安慰劑）,RM值也出現(xiàn)降低（P＜0.001,連花清瘟vs安慰劑）,而NO濃度出現(xiàn)顯著升高（均為P＜0.001,連花清瘟vs安慰劑）,見(jiàn)圖5。

圖5第4周末治療后兩組間4項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較：安慰劑治療組與連花清瘟治療組在治療后組間4項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行比較,VAS評(píng)分：****連花清瘟vs安慰劑,P＜0.0001,SNOT-22評(píng)分：****連花清瘟vs安慰劑,P＜0.0001,RM：****連花清瘟vs安慰劑,P＜0.0001,NO濃度：****連花清瘟vs安慰劑,P＜0.0001。

討論

目前,學(xué)術(shù)界公認(rèn)的CRS發(fā)病機(jī)制主要包括：①鼻腔鼻竇的菌群失衡[6]；②黏液纖毛清除功能的障礙[7]；③上皮來(lái)源的抗菌物質(zhì)的匱乏[8]；④上皮來(lái)源的抗菌物質(zhì)的產(chǎn)生和分泌障礙[9]；⑤上皮屏障功能缺陷[10]；⑥炎癥因子的釋放異常[11]；⑦固有免疫反應(yīng)障礙[12]；⑧適應(yīng)性免疫障礙[13]；⑨組織重構(gòu)等[14]?；谏鲜霭l(fā)病機(jī)制,對(duì)于CRSsNP患者的治療措施主要在于如何增強(qiáng)固有免疫功能,比如：增強(qiáng)黏液纖毛清除功能,促進(jìn)上皮來(lái)源的抗菌物質(zhì)的產(chǎn)生和分泌等,但目前尚無(wú)此類藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用。

按照中醫(yī)理論[15],鼻竇炎中醫(yī)稱為鼻淵,分急鼻淵和慢鼻淵。慢鼻淵多由急性遷延而來(lái),以鼻流濁涕,量多不止為主要臨床特征,常伴有頭痛、鼻塞、嗅覺(jué)減退等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為天氣通于肺,肺開(kāi)竅于鼻。鼻流濁涕,量多不止,鼻塞不通,氣道不利,病責(zé)之于肺。究其病因,不離外邪、內(nèi)熱兩端。多因外感風(fēng)熱邪毒,或風(fēng)寒侵襲,久而化熱,邪熱循經(jīng)上蒸,犯及鼻竅；內(nèi)熱多源于肺胃肝膽與大腸諸臟腑,多由飲食不節(jié),宿食停滯,高粱肥甘厚味,釀痰生濕化熱,濕熱、痰熱壅塞胃腸,或膽經(jīng)炎熱,隨經(jīng)上犯,蒸灼鼻竅；或脾胃濕熱,循胃經(jīng)上擾,或胃與大腸積熱,上熏于肺也可發(fā)生鼻淵。鼻淵有實(shí)證和虛證之分,實(shí)證常見(jiàn)有：①肺經(jīng)風(fēng)熱證（急性鼻-鼻竇炎）：除鼻部癥狀外,全身可兼見(jiàn)發(fā)熱惡寒,頭痛,咳嗽痰多。舌質(zhì)紅,苔微黃,脈浮數(shù)。②膽腑郁熱證（CRS）：鼻部癥狀較上型為重。全身并有發(fā)熱、口苦咽干、目眩、耳鳴耳聾、急躁易怒。舌紅、苔黃、脈弦數(shù)。③脾胃濕熱證（CRS）：鼻癥同前。全身癥見(jiàn)頭暈頭痛,頭重體倦,脘脅脹悶,小便黃,舌紅,苔黃膩,脈濡或滑數(shù)。中醫(yī)治療以宣肺通竅,化痰祛濕,清熱解毒為主。連花清瘟顆粒是北京以嶺藥業(yè)有限公司研制的中成藥制劑,組方主要成分為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚(yú)腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草等,該藥功能主治包括：消瘟解毒、宣肺泄熱。我們前期研究證實(shí),該藥適合于早期治療急性鼻-鼻竇炎（急鼻淵,證型為肺經(jīng)風(fēng)熱型）[16]。急性鼻-鼻竇炎由病毒或/和細(xì)菌感染導(dǎo)致,而CRS病因要復(fù)雜得多,因此治療上較為棘手。臨床上連花清瘟常被經(jīng)驗(yàn)性地用于治療辨證分型為實(shí)證、熱證的不伴鼻息肉的CRS患者,但到目前為止,尚無(wú)相關(guān)臨床研究給予證實(shí)。因此,我們課題組設(shè)計(jì)了本臨床研究。

我們?cè)O(shè)計(jì)了本RCT試驗(yàn)進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療前包括性別、年齡及主客觀檢測(cè)值在內(nèi)的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)背景較一致,具有明確的可比性。還發(fā)現(xiàn),治療第4周末,安慰劑組治療前后VAS評(píng)分、SNOT-22評(píng)分、RM值和NO濃度均無(wú)明顯改變,而連花清瘟顆粒治療前后VAS評(píng)分和SNOT-22評(píng)分明顯降低,說(shuō)明患者主觀癥狀得到了較大改善,鼻腔阻力RM值顯著降低,說(shuō)明患者鼻腔通氣功能客觀上也出現(xiàn)提高,而鼻腔鼻竇內(nèi)NO濃度顯著升高,說(shuō)明鼻腔鼻竇黏膜抵抗病毒和細(xì)菌功能增強(qiáng),也就是說(shuō)局部固有免疫力增強(qiáng),這對(duì)CRSsNP的恢復(fù)起著關(guān)鍵作用。兩組間比較,連花清瘟顆粒治療后VAS和SNOT-22主觀評(píng)分明顯較安慰劑治療為低,RM客觀值也明顯低于安慰劑治療組,而NO濃度顯著高于安慰劑治療,這種結(jié)果說(shuō)明,連花清瘟顆粒對(duì)CRSsNP（膽腑郁熱證型或脾胃濕熱證型）有確切的治療作用。

我國(guó)學(xué)者在中醫(yī)藥治療CRS方面既有自己的特色,即真正做到了個(gè)體化治療（辨證施治）,也有著深厚的積淀,即各種中藥劑型的應(yīng)用,包括湯藥逐淵湯、鼻淵湯等和中成藥制劑如鼻淵舒口服液、鼻淵通竅顆粒、通竅鼻炎片等[15,17-19],但因?yàn)檠芯糠椒ǖ目茖W(xué)性的欠缺,再加上廣大國(guó)內(nèi)患者對(duì)中醫(yī)學(xué)的成見(jiàn),導(dǎo)致了中醫(yī)藥治療該病的限制性。鑒于此,我們課題組做了RCT設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn),對(duì)連花清瘟顆粒治療CRSsNP的效果進(jìn)行了主觀和客觀的評(píng)估。研究表明,該中成藥對(duì)不伴有鼻息肉的CRS有著確實(shí)的療效,不僅對(duì)患者的鼻塞和流黏涕或黏膿涕有改善,對(duì)患者的生活質(zhì)量也有提高,而且增強(qiáng)了其鼻腔鼻竇局部的免疫力,是治療該病的合適藥物。當(dāng)然,該藥的應(yīng)用也有一定的局限性,如糖尿病患者需要慎用,因?yàn)樗幬锖刑堑某煞?；還有因?yàn)樗幬锍煞种羞€有薄荷,一部分患者難以接受顆粒制劑,但可以應(yīng)用膠囊制劑。

我們的研究還存在一些問(wèn)題,如樣本量較小,未對(duì)連花清瘟顆粒的作用機(jī)理進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)等,我們將在后續(xù)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中給予考慮。