1例2型糖尿病患者應(yīng)用小檗堿降糖的病例分析

邢文忠 姜坤

【摘要】小檗堿是黃連中主要藥效成分，長(zhǎng)期以來(lái)用于治療腹瀉及消化道感染。近年來(lái)，陸續(xù)有報(bào)道小檗堿可對(duì)糖尿病代謝紊亂狀態(tài)發(fā)揮有益作用。其作用機(jī)制涉及疾病發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括調(diào)節(jié)血膽固醇、甘油三酯；降低血糖；改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；影響胰島β細(xì)胞功能等。

【關(guān)鍵詞】小檗堿；糖尿??；胰島β細(xì)胞

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2019.11..02

小檗堿是從中藥黃連中分離出的一種異喹啉生物堿，也叫黃連素，其作為抗菌藥已應(yīng)用多年，臨床上長(zhǎng)期用于清熱、解毒、抗腸道細(xì)菌感染。早在20世紀(jì)80年代，治療具有糖尿病的腹瀉患者時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)小檗堿具有降糖作用，近年來(lái)關(guān)于小檗堿降糖的報(bào)道越來(lái)越多[1]。筆者就1例2型糖尿病患者應(yīng)用小檗堿降糖的病例從作用機(jī)制、降糖效果及安全性進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，女，63歲，于入院前2年，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多食、多尿等癥狀，遂就診于我院門診，查空腹血糖9.2 mmol/L，行OGTT試驗(yàn)后，診斷為2型糖尿病，經(jīng)住院治療，血糖控制基本正常后出院。出院后糖尿病飲食、體育鍛煉同時(shí)服用玉蘭降糖膠囊，3粒，3次/日，于1年前停用玉蘭降糖膠囊，自行改服鹽酸小檗堿片，0.3 g，3次/日，近期自測(cè)血糖，空腹血糖在6 mmol/L以內(nèi)，餐后2小時(shí)血糖在8 mmol/L左右，為進(jìn)一步了解病情變化，于2018年6月9日收住內(nèi)分泌科。入院后行相關(guān)輔助檢查：隨機(jī)血糖5.6 mmol/L；24小時(shí)白蛋白排泄率3.94 ug/min，24小時(shí)尿蛋白0.054 g/24 h，空腹C-肽1.80 ng/mL，饅頭餐2小時(shí)后C-肽6.13 ng/mL，糖化血紅蛋白5.8%，血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、生化無(wú)明顯異常。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者2型糖尿病診斷明確，主管醫(yī)生考慮鹽酸小檗堿并非糖尿病患者常規(guī)降糖藥物選擇，故建議患者先停用鹽酸小檗堿片，在不用任何降糖藥物的情況下監(jiān)測(cè)血糖并且完善檢查，以優(yōu)化降糖方案?；颊咦≡浩陂g監(jiān)測(cè)血糖結(jié)果，空腹的血糖濃度在在5.6～7.4 mmol/L范圍內(nèi)浮動(dòng)，餐后的血糖濃度在5.9～9.2 mmol/L范圍內(nèi)浮動(dòng)。患者為老年女性，其空腹血糖宜控制在4.4～7 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖控制在4.4～9 mmol/L。該患者在未服用降糖藥的情況下監(jiān)測(cè)血糖，基本達(dá)標(biāo)。但鑒于患者自覺(jué)服用鹽酸小檗堿無(wú)任何不適，可以繼續(xù)服用，告知患者每日至少監(jiān)測(cè)一次血糖，因鹽酸小檗堿的降糖作用隨著血糖的升高而下降。

3 討 論

3.1 鹽酸小檗堿的降糖作用機(jī)制

小檗堿降血糖作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均得到證實(shí)，但因口服吸收差和血藥濃度低，其作用機(jī)制還并未被完全闡明。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)總結(jié)黃連素降糖的機(jī)制可能有以下幾方面[2-6]：①增強(qiáng)胰島素受體的表達(dá)；②促進(jìn)糖酵解或抑制糖原異生；③改善胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素敏感性；④促進(jìn)葡萄糖吸收、增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及消耗；⑤通過(guò)調(diào)血脂達(dá)到降糖作用；⑥改善胰島β細(xì)胞功能；⑦通過(guò)抗氧化達(dá)到改善糖尿病的作用；⑧小檗堿產(chǎn)生降糖效果的作用途徑是提高GLP-1的濃度。其中小檗堿的這種促進(jìn)

GLP-1分泌增加的作用有很大概率是通過(guò)PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。此外，小檗堿也可提高合成GLP-1的上游基因（胰高血糖素原）和胰高血糖素原后轉(zhuǎn)化的過(guò)過(guò)程，進(jìn)而使GLP-1的生物合成量增加 [7-8]。

3.2 鹽酸小檗堿降糖效果

石利天[9]等通過(guò)觀察68例2型糖尿病患者及20例的血糖水平正常者口服小檗堿，在治療后患者的血糖水平顯著減低，總有效率為86.8%，對(duì)于正常者來(lái)說(shuō)，不會(huì)顯著影響血糖水平。陳德元[10]研究運(yùn)用小檗堿療法治療糖尿病，第1周100 mg，每天三次，不良反應(yīng)消失時(shí)，從第2周起加到300 mg，每天三次，對(duì)比治療前后的胰島素、空腹血糖以及餐后2h的血糖水平均有顯著降低，對(duì)比治療之前的現(xiàn)象數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)方面意義。該患者服用鹽酸小檗堿片0.3 g，3次/日，未訴任何不適，且入院糖化血紅蛋白為5.8%，說(shuō)明患者院外至少三個(gè)月的血糖控制情況是很好的，住院期間停用小檗堿后監(jiān)測(cè)血糖基本是達(dá)標(biāo)，化驗(yàn)胰島功能，2小時(shí)C-肽約為空腹C-肽的4倍，說(shuō)明其胰島功能還是良好的。建議患者在飲食控制結(jié)合適量運(yùn)動(dòng)控制血糖。

3.3 鹽酸小檗堿用于降糖的安全性

目前臨床常用的磺脲類及雙胍類降糖類藥物均對(duì)肝臟有程度不均等的損傷，而其他類的胰島素增敏劑，例如曲格列酮，會(huì)導(dǎo)致重度肝損傷，美國(guó)和歐洲相繼禁用。但是有關(guān)小檗堿長(zhǎng)時(shí)間使用的不良反應(yīng)報(bào)道較少[11]，李梅愛(ài)等[12]通過(guò)研究表明對(duì)于脂多糖（LPS）造成的肝臟損害，小檗堿可以緩解，其作用機(jī)理可能是通過(guò)抑制LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子（TNF-α）的釋放，進(jìn)而緩解肝組織脂質(zhì)過(guò)氧化狀況，并能夠?qū)Ω渭?xì)胞的線粒體進(jìn)行保護(hù)。經(jīng)小檗堿治療之后患者體內(nèi)的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶濃度、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度等各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)都有明顯的降低（P<0.001）[13]。通過(guò)臨床觀察，小檗堿在治療早起糖尿病和腎病方面有著顯著療效，在治療前后的尿白蛋白排泄率方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），這些現(xiàn)象說(shuō)明小檗堿確實(shí)能夠起到保護(hù)腎功能的效果，在治療早起糖尿病腎病方面有明顯效果[14-15]。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)小檗堿的降糖的作用機(jī)制較多，單用或聯(lián)合應(yīng)用小檗堿都起到一定程度的降糖效果，但也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明小檗堿的降糖作用隨著葡萄糖濃度的升高而降低，提示小檗堿在臨床上應(yīng)主要應(yīng)用于糖耐量異常（IGT）和輕度高血糖的病人。對(duì)于該患者，建議其在繼續(xù)服用小檗堿降糖期間需監(jiān)測(cè)血糖，若降糖效果不良可以考慮聯(lián)合降糖治療或調(diào)整降糖藥物。

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本文編輯：劉欣悅