冠狀動脈微循環(huán)障礙的研究進展

劉晴

【摘要】臨床工作中常發(fā)現(xiàn)有約50%冠心病患者冠狀動脈造影無明確狹窄。研究表明，這一部分患者的發(fā)病與冠狀動脈微循環(huán)功能障礙有關(guān)。隨著人們對冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的重視，逐漸發(fā)現(xiàn)其多種發(fā)病機制，也提出了多樣性的評估診斷方法，現(xiàn)就冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的研究進展進行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】冠狀動脈微循環(huán)功能障礙；發(fā)病機制；診斷

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.9..02

近年來冠心病的發(fā)病率、致死率不斷升高，嚴重危害了人類的健康，冠狀動脈造影是診斷冠心病的金標準，但臨床中常發(fā)現(xiàn)有約50%冠心病患者的冠狀動脈造影正常，這給診療工作帶來不少困惑。研究認為這類疾病主要是由冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）引起。

1 CMD的發(fā)生機制

冠狀動脈微循環(huán)主要由直徑0.1～0.5 mm的小動脈和

0.1 mm以下的微動脈構(gòu)成，多項研究顯示CMD是多因素所致微循環(huán)灌注不足導(dǎo)致心肌血液供需失衡，最終出現(xiàn)心肌缺血的表現(xiàn)[1]。

1.1 血管內(nèi)皮功能

研究發(fā)現(xiàn)CMD可能與微血管內(nèi)皮細胞功能障礙緊密相關(guān)。血管內(nèi)皮細胞通過釋放大量的血管活性物質(zhì)起到舒張血管、抗動脈粥樣硬化等作用，Zhang等[2]發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙區(qū)的超微結(jié)構(gòu)主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞的腫脹和完整性的缺失，血管活性物質(zhì)合成和分泌的異常使阻力小血管舒縮異常，最終導(dǎo)致心肌缺血損傷。

1.2 炎癥反應(yīng)

多項研究證實炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致CMD。Tong等[3]通過研究患者微血管阻力指數(shù)、炎癥指標及心肌損傷三者的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在CMD與心肌損傷的發(fā)展中炎癥起到了重要作用。近年來有針對慢性炎癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等患者的冠狀動脈血流儲備分數(shù)明顯下降[4]，炎癥影響了這些患者的冠狀動脈微血管功能，并促進心血管事件的發(fā)展。

1.3 介入手術(shù)后再灌注損傷

經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)引起栓子進入冠狀動脈微血管導(dǎo)致CMD。微血管阻塞是CMD獨特的病理生理表現(xiàn)，在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）病人中尤為顯著。微血管阻塞通常發(fā)生在介入手術(shù)開放梗死相關(guān)動脈后，斑塊破裂后的碎片或微血栓進入微循環(huán)會導(dǎo)致微循環(huán)梗死，認為其歸因于缺血再灌注損失[5]。

2 CMD的評估方法

2.1 侵入性檢查方法

2.1.1 校正的TIMI幀數(shù)

通過對造影圖像時間軸的量化，經(jīng)過血管長度的校正后將主觀判斷的TIMI分級以數(shù)字化的方式客觀呈現(xiàn)，幀數(shù)越多表示冠狀動脈微循環(huán)功能越差，該法既可以評估冠狀動脈血流，也可以對冠狀動脈微血管的完整性和預(yù)后進行評估[6]。作為一個客觀的連續(xù)性變量指標，可以為冠狀動脈造影無明顯狹窄的慢血流患者提供診斷依據(jù)，其價值日益受到人們的關(guān)注[7]。

2.1.2 冠狀動脈血流儲備（ coronary flow reserve，CFR）

通過冠狀動脈血流在靜息狀態(tài)下和藥物所致充血狀態(tài)下的比值表示，冠狀動脈狹窄的程度和冠狀動脈微循環(huán)的功能是影響CFR的主要因素，很難鑒別其降低是哪部分血管異常所致，因此對于冠狀動脈造影正常的患者其應(yīng)用價值更大，Loffler等[8]應(yīng)用CFR值對CMD進行評估，認為大于2.6無CMD，1.5～2.6為CMD臨界值，小于1.5存在CMD。

2.1.3 冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）

通過冠狀動脈壓力溫度測量導(dǎo)絲計算微循環(huán)功能的定量指標，由冠狀動脈遠端血管內(nèi)壓力與心肌最大充血狀態(tài)下測得的平均傳導(dǎo)時間的乘積表示，是近年來應(yīng)用的一項新穎且能真實反映微血管阻力的評價CMD的指標。研究發(fā)現(xiàn)IMR具有較好的可重復(fù)性，而且不受患者血壓、心率等影響，其值≥25即可認為存在CMD，而且可以客觀評價疾病狀態(tài)下微循環(huán)受損程度，是CMD的獨立預(yù)測因素[9，10]。

2.1.4 充血微循環(huán)阻力（hyperemic microvascular resistance，HMR）

通過冠狀動脈最大充血狀態(tài)下的壓力測定值除以平均峰值血流速度計算得出。近年來研究數(shù)據(jù)顯示HMR對CMD進行評價的準確度與IMR類似，但在預(yù)測微循環(huán)障礙的準確程度方面，HMR優(yōu)于IMR[11]。但是，目前HMR的臨床研究證據(jù)尚不充分。

2.2 非侵入性檢查方法

2.2.1 實時三維超聲成像技術(shù)

冠狀動脈三維超聲成像技術(shù)可顯示冠狀動脈內(nèi)血流的實時變化，是評價CMD的一種新的無創(chuàng)方法。國內(nèi)外研究通過運用實時三維斑點追蹤技術(shù)，顯示出CMD區(qū)與冠狀動脈血流的TIMI幀數(shù)密切相關(guān)，有利于對早期CMD引起的心肌損傷進行評估[12]。

2.2.2 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）

此法是運用示蹤劑將組織重復(fù)顯影的核醫(yī)學(xué)技術(shù)，是心肌血流量化的可靠方式之一，PET技術(shù)還被推薦為無創(chuàng)評價CFR的“金標準”[13]。此外，無論是靜息狀態(tài)時還是血管活性藥物刺激時，PET均可以提供可靠的測量保障、真實反應(yīng)CMD，并可評估局部微循環(huán)，其弊端在于耗時、昂貴、技術(shù)要求高等[14]。

2.2.3 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）

CMR是基于心肌不同時期攝取釓后產(chǎn)生信號強度的變化來評估心肌微循環(huán)功能，若某一區(qū)域持續(xù)低信號表明此區(qū)域微循環(huán)障礙，有研究顯示X綜合征患者經(jīng)CMR檢測出微循環(huán)障礙結(jié)果與有創(chuàng)檢查所得的CFR呈現(xiàn)一致性[15]。臨床中已開始應(yīng)用CMR評估冠狀動脈血運重建后及多種心肌病的CMD。2017年ESC在STEMI管理指南中將CMR推薦為診斷非阻塞性冠狀動脈心肌梗死的重要方法，診斷率為87%[16]。

3 展 望

文獻資料顯示CMD引起的心絞痛越來越多，長期隨訪發(fā)現(xiàn)其惡性心血管事件的發(fā)生隨時間增長而增多。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，對于臨床中有心肌缺血表現(xiàn)但冠狀動脈造影陰性的患者，應(yīng)行進一步檢查明確是否存在CMD，以加深對心肌缺血的認識進而實現(xiàn)精準治療。

參考文獻

[1] Camici PG，Crea F.Coronary microvascular dysfunction[J].N Engl J Med，2007，356（8）：830-840.

[2] Zhang S，Zhao Y，Xu M，et al.FoxO3a modulates hypoxia stress induced oxidative stress and apoptosis in cardiac microvascular endothelial cells[J].PLoS One，2013，8（11）： e80342.

[3] Tong DC，Whitbourn R，MacIsaac A，et al.High-sensitivity C-reactive protein is a predictor of coronary microvascular dysfunction in patients with ischemic heart disease[J].Front Cardiovasc Med，2018，4：81.

[4] Kakuta K，Dohi K，Sato Y，et al.Chronic inflammatory disease is an independent risk factor for coronary flow velocity reserve impairment unrelated to the processes of coronary artery calcium deposition[J].J Am Soc Echocardiogr，2016，29（2）：173-180.

[5] Van Kranenburg M，Magro M，Thiele H，et al.Prognostic value of microvascular obstruction and infarct size，as measured by CMR in STEMI patients[J].JACC Cardiovasc Imaging，2014，7（9）：930-939.

[6] Sun H，F(xiàn)ukumoto Y，Ito A，et al.Coronary microvascular dysfunction in patients with microvascular angina：analysis by TIMI frame count[J].J Cardiovasc Pharmacol，2005，46：622-626.

[7] 盛欣成.冠狀動脈微循環(huán)障礙檢測方法進展[J].中國循環(huán)雜志，2017，32，（8）：816-819.

[8] Loffler AI，Bourque JM.Coronary microvascular dysfunction，microvascular angina，and management[J].Curr Cardiol Rep，2016，18（1）：1.

[9] Yong AS，Ho M，Shah MG，et al.Coronary microcirculatory resistance is independent of epicardial stenosis[J].Circ Cardiovasc Interv，2012，5（1）：103-108.

[10] Martinez GJ，Yong AS，F(xiàn)earon WF，et al.The index of microcirculatory resistance in the physiologic assessment of the coronary microcirculation[J]. Coronary Artery Dis， 2015， 26

（Suppl 1）： e15-e26.

[11] Williams RP，de Waard GA，De Silva K，et al.Doppler Versus Thermodilution-Derived Coronary Microvascular Resistance to Predict Coronary Microvascular Dysfunction in Patients With Acute Myocardial Infarction or Stable Angina Pectoris[J]. Am J Cardiol， 2018，121（1）1-8.

[12] 李 丹，張敏郁，高 宇，等.三維斑點追蹤成像技術(shù)評價冠狀動脈不同程度狹窄心肌應(yīng)變[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志（電子版），2016，13（3）：169-177.

[13] 馬玉龍.冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的研究進展[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（6）：619-621.

[14] Campisi R，Marengo FD.Coronary microvascular dysfunction in women with nonobstructive ischemic heart disease as assessed by positron emission tomography [J].Cardiovasc Diagn Ther，2017，7（2）：196-205.

[15] David Corcoran，Robin Young，David Adlam，d et al.Coronary microvascular dysfunction in patients with stable coronary artery disease：The CE-MARC 2 coronary physiology sub-study[J].Am Heart J，2018 Sep 1； 266： 7-14.

[16] Pasupathy S，Tavella R，Beltrame JF.Myocardial Infarction With Nonobstructive Coronary Arteries：The Past，Present，and Future Management[J].Circulation，2017，135（16）：1490-1493.

本文編輯：劉欣悅