46，XY單純性腺發(fā)育不全法醫(yī)學鑒定2例

郝世誠 ，楊雪 ，石美森 ，袁麗 ，魯滌

（1.中國政法大學證據(jù)科學教育部重點實驗室，北京 100088；2.司法文明協(xié)同創(chuàng)新中心，北京 100088；3.甘家口社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京 100037）

1 案 例

1.1 案例1

1.1.1 簡要案情

唐某，戶籍性別“女”，因“婚后2年不孕”于2003年2月至2004年3月先后多次到醫(yī)院檢查，B超示“子宮偏小，雙側附件未探及”?；仡櫦韧∈?，1992年3月原告唐某曾因“身材矮小”到被告北京某醫(yī)院治療，入院診斷為“XY單純性腺發(fā)育不全，睪丸退化型可能”，同年4月行“剖腹探查+雙側性腺切除術”。唐某認為，該醫(yī)院在剖腹探查沒有發(fā)現(xiàn)睪丸的情況下錯誤地將其雙側卵巢切除，致使其婚后不能懷孕，侵害了其健康權，故起訴要求醫(yī)療損害賠償。法院委托本鑒定所進行醫(yī)療損害鑒定。

1.1.2 病史摘要

患者戶籍性別“女”，1992年3月入院時16歲。主訴：身材矮小，第二性征不發(fā)育。查體：身高143.5cm，體質量42kg；女性外觀，營養(yǎng)中等，乳房未發(fā)育，乳頭間距寬，無腋毛，陰唇處有幾根毛，陰唇未發(fā)育。肛查：可捫及一小子宮約3.0cm×0.3cm×0.3cm，雙側空虛。輔助檢查：外周血染色體核型為“46，XY”，基因分析Y染色體性別決定區(qū)（sex-determining region of Y，SRY）和X染色體耦聯(lián)鋅指蛋白（zinc finger protein X-linked，ZFX）均為陽性。診斷：46，XY單純性腺發(fā)育不全，睪丸退化型可能。處理：因異位的睪丸或條索狀性腺易惡變，于硬脊膜外麻醉下行剖腹探查+性腺摘除術。術后病理標本檢查報告單記載：（雙）卵管未見特殊，（雙卵巢）纖維結締組織。出院診斷：46，XY單純性腺發(fā)育不全。出院后行雌激素替代治療。

1.1.3 法醫(yī)學鑒定

唐某于2004年6月行法醫(yī)學鑒定。查體：女性軀體外觀，乳房發(fā)育欠佳，腋毛及陰毛稀少，外生殖器發(fā)育正常。取被鑒定人外周血進行DNA檢測，采用AmpF?STRTMIdentifilerTMPCR Amplification Kit（美國AB公司）對DNA進行擴增，發(fā)現(xiàn)性別基因座（Amelogenin）為“X，Y”；采用PowerPlex Y試劑盒（美國Promega公司）對DNA進行檢測，Y染色體上的STR基因座全部得到擴增，檢出單倍型為：DYS391（9）、DYS389Ⅰ（13）、DYS439（11）、DYS389Ⅱ（29）、DYS438（10）、DYS437（14）、DYS19（15）、DYS392（11）、DYS393（13）、DYS390（21）、DYS385（11，12）。復閱本案4張病理切片：2張為輸卵管組織，伴黏膜上皮下纖維組織增生；2張為血管纖維結締組織，可見條索狀卵巢間質樣組織，未見卵泡，未見濾泡囊腫和黃體結構。

鑒定意見：（1）未發(fā)現(xiàn)被告醫(yī)院在對被鑒定人的診治過程中存在違反診療常規(guī)的情況。（2）在被鑒定人卵巢位置生長的條索狀物，經(jīng)病理學檢驗，不具備正常卵巢的形態(tài)和組織結構，因而也不可能具有正常的性腺功能。（3）被鑒定人不能生育，是染色體疾病致性腺異常發(fā)育的結果，手術切除發(fā)育異常的性腺組織不是其不育的根本原因。

1.2 案例2

1.2.1 簡要案情

王某（被檢父）與張某（母）婚后育有一“女”（8個月），兩人正在進行離婚訴訟。本鑒定所受法院委托，鑒定王某與該“女”之間是否存在親子關系。鑒定過程中，該“女”的Amelogenin基因座檢出“X，Y”型。

1.2.2 法醫(yī)學鑒定

查體：營養(yǎng)中等，外陰呈幼女型，未見明顯異常。

檢驗過程及結果：采集外周血，用PowerPlex?Fusion System（美國Promega公司）、AGCU Y18 STR Kit和AGCU X12 STR Kit（無錫中德美聯(lián)生物技術有限公司）擴增樣本DNA。在PowerPlex?Fusion System檢測的22個常染色體STR基因座上，三人的DNA分型表現(xiàn)符合孟德爾遺傳定律，認定了父權，但該“女”在Amelogenin基因座上的分型結果為“X，Y”。用AGCU Y18 STR Kit檢測，該“女”的分型結果為DYS391（10）、DYS389Ⅰ（12）、DYS439（12）、DYS389Ⅱ（28）、DYS438（10）、DYS456（16）、DYS458（18）、DYS437（14）、DYS635（19）、DYS446（19）、Y-GATA-H4（12）、DYS447（25）、DYS19（15）、DYS392（12）、DYS393（13）、DYS390（23）、DYS385a/b（12，16），與其父親的單倍型一致。用AGCU X12 STR Kit檢測X-STR，該“女”的分型結果為DXS7133（9）、DXS8378（10）、DXS981（14）、DXS7424（17）、DXS6789（18）、DXS10159（23）、GATA165B12（10）、DXS101（24）、DXS7423（14）、GATA31E08（12）、DXS10164（12）、DXS10162（19），與其母親的分型表現(xiàn)符合遺傳規(guī)律。應用多重連接探針擴增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技術，使用P185-C1亞端粒探針試劑盒（荷蘭MRC-Holland公司）檢測該“女”的SRY等基因（圖1），未見所檢測的染色體區(qū)域出現(xiàn)重復、異位或缺失。故初步判斷此“女”染色體為“46，XY”。

圖1 “女”嬰P185-C1 MLPA檢測結果顯示SRY陽性

回訪當事人，該“女”在北京協(xié)和醫(yī)院檢查：外周血染色體核型為“46，XY”，超聲可探及痕跡子宮，未見卵巢。臨床診斷為“46，XY單純性腺發(fā)育不全”。

2 討 論

2.1 46，XY單純性腺發(fā)育不全的病因及臨床表現(xiàn)

人類的性別發(fā)育包括性腺形成（初級性別決定）和體細胞在性腺調(diào)節(jié)下分化成生殖器官及第二性征（性別分化）兩個階段。初級性別決定的過程決定了生殖腺發(fā)育為睪丸還是卵巢，性別分化過程決定了產(chǎn)生雄性表型還是雌性表型。目前，越來越多的證據(jù)表明，性別的決定和分化是由SRY基因主導，其他性別相關基因如編碼轉錄因子的SOX9、DSS、DAX-1、NR5A1基因以及編碼細胞信號分子的WNT4、CYP21A2及CYP21A1P基因等多種基因共同參與和調(diào)控的復雜過程[1]。

46，XY單純性腺發(fā)育不全是一種性分化疾病。染色體核型為46，XY的個體發(fā)育為男性需要兩個條件：睪丸決定因子和雄激素。睪丸決定因子促使睪丸的形成，然后睪丸分泌苗勒管抑制因子和雄激素。苗勒管抑制因子抑制輸卵管和子宮的發(fā)育，而雄激素經(jīng)5α還原酶轉化為雙氫睪酮后促使男性外生殖器發(fā)育。46，XY單純性腺發(fā)育不全患者由于某些因素的影響（如SRY基因缺失、突變或異位[2]、SOX9基因的突變[3]等），其性腺在胚胎早期沒有完全發(fā)育，不產(chǎn)生苗勒管抑制因子和雄激素，因而輸卵管和子宮的發(fā)育不能受到抑制，男性外生殖器也不能發(fā)育，造成性腺發(fā)育異常[4]，所有患者均表現(xiàn)為女性，但染色體檢查為“46，XY”。此類患者在嬰幼兒時期多沒有明顯的臨床表現(xiàn)，青春期表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，乳房不發(fā)育或發(fā)育欠佳，陰毛、腋毛無或稀少，內(nèi)外生殖器幼稚，有輸卵管、卵巢、子宮及陰道等。

2.2 46，XY單純性腺發(fā)育不全造成的影響

（1）可能擾亂對犯罪嫌疑人的偵查方向。人類胚胎的正常分化包括確定3個性別，即染色體性別、性腺性別和表型性別。對于正常個體來說，這3種性別是一致的。以往對性別錯判的研究，多集中在利用Amelogenin基因進行嫌疑人性別判定時[5]，因Amelogenin-Y的缺失，而將性腺性別和表型性別為男的個體的染色體性別錯判為“女”，致使偵查方向錯誤地指向女性群體[6-7]。本文的兩個案例，被檢驗人的染色體性別均為“男（46，XY）”，性腺性別和表型性別卻為“女”。如果此類嫌疑人的生物樣本遺留在犯罪現(xiàn)場，經(jīng)常規(guī)DNA分型、Amelogenin基因檢驗，則會因其染色體性別為“男”而將偵查方向指向男性群體，使這種性腺性別和表型性別為“女”的個體被排除在犯罪嫌疑人范圍之外。

（2）可能引發(fā)醫(yī)療損害。46，XY單純性腺發(fā)育不全的患者臨床并不少見，但大眾對其了解并不多。如案例1中，在診斷治療過程中就有可能因誤解而發(fā)生醫(yī)療損害。法醫(yī)臨床鑒定人需要引起重視，了解此類疾病的病因和檢測手段，并與法醫(yī)物證鑒定科室協(xié)同鑒定。另外，在法醫(yī)親子、親緣鑒定中，如果遇到Amelogenin基因座表型反映的性別信息與被檢驗人的性腺性別和表型性別不相符時，應告知其盡快去醫(yī)院行進一步檢查、診斷，以免錯過醫(yī)療干預期。

2.3 法醫(yī)學鑒定注意事項

性發(fā)育異常疾病中存在的染色體性別與表型性別反轉的情況，主要發(fā)生在“46，XY男性性腺發(fā)育不全”和“46，XX睪丸性性發(fā)育異?！眱深惣膊≈校瑑烧叨紩蛉旧w性別和表型性別相反，對法醫(yī)學鑒定中的性別判斷產(chǎn)生影響。

“46，XX睪丸性性發(fā)育異?！钡牟∫蚩赡芘c父親精子在第1次減數(shù)分裂時通過異常Xp-Yp末端交換產(chǎn)生含有易位Yp-DNA的X配子有關。與“46，XY男性性腺發(fā)育不全”相反，該類患者具有男性性腺性別和社會性別，而染色體核型為“46，XX”，其發(fā)生率為1/30 000～1/20 000，高于“46，XY男性性腺發(fā)育不全”1/100000的發(fā)生率[8]。

法醫(yī)鑒定人對性發(fā)育異常所致的性反轉現(xiàn)象應有所認識。在刑事案件的鑒定中，如遇到檢材DNA性別信息與其他證據(jù)（如受害人陳述、證人證言或影像學資料等）提示的嫌疑人性別信息相矛盾時，應考慮嫌疑人存在性反轉疾病的可能性，慎重提出分析意見。