不同劑量右美托咪定經(jīng)鼻給藥對(duì)老年剖腹探查患者術(shù)后活躍型譫妄控制的臨床研究

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

譫妄是一種以思維紊亂、注意力不集中、精神運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠周期顛倒及記憶障礙為主要表現(xiàn)的急性腦功能障礙[1]，尤其是ICU老年重癥患者術(shù)后發(fā)病率極高，有文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)90%以上[2]，其中躁動(dòng)型譫妄約占25%左右，嚴(yán)重影響患者的治療，可導(dǎo)致傷口引流管意外拔除，術(shù)后出血增加，額外增加護(hù)理工作量及明顯增加圍術(shù)期致殘率及病死率[3]。術(shù)后譫妄主要的影響因素包括：酗酒，高齡，術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙，疼痛，缺血、缺氧及感染，發(fā)生譫妄后，需加強(qiáng)原發(fā)病的治療外，2013年美國(guó)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜IPAD指南將右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)推薦用于譫妄的預(yù)防和治療，但靜脈途徑使用負(fù)荷劑量時(shí)，對(duì)老年患者血流動(dòng)力學(xué)影響較大[4]，可出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和低血壓，甚至導(dǎo)致心跳驟停的風(fēng)險(xiǎn)。為使右美托咪定盡快發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，常靜脈使用負(fù)荷劑量，而對(duì)于老年重癥患者通常引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，因此限制了右美托咪定在臨床的應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)外已有兒童術(shù)前單次經(jīng)鼻粘膜給藥的研究報(bào)導(dǎo)，鎮(zhèn)靜效果確切，但對(duì)成人及老年患者尚無(wú)相關(guān)報(bào)導(dǎo)。本研究通過改變傳統(tǒng)的用藥途徑，采用負(fù)荷劑量經(jīng)鼻粘膜霧化給藥結(jié)合靜脈途徑維持的方式，觀察譫妄持續(xù)時(shí)間，鎮(zhèn)靜深度，以及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、呼吸的影響，期望為經(jīng)鼻粘膜霧化給藥選擇合適的劑量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲南華附二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并與患者簽署知情同意書。選擇2016年10月至2018年3月本院ICU老年剖腹探查術(shù)后80例發(fā)生活躍型譫妄的患者為研究對(duì)象，男45例，女35例，年齡65～75歲，ASAⅡ或Ⅲ級(jí)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后只使用右美托咪定1種鎮(zhèn)靜藥物，持續(xù)用藥24小時(shí)，發(fā)病前6小時(shí)內(nèi)未使用其它鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜類藥物；②符合CAM-ICU譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)且為活躍表現(xiàn)型患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心血管、腦血管、肝腎功能嚴(yán)重異?；颊?；②嚴(yán)重肺部疾患患者；③有緩慢型心率失?；蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者；④有精神病史或其他不合作的患；⑤有鼻腔畸形或感染不適合鼻粘膜給藥者。

1.2 方法

所有患者監(jiān)測(cè)ECG、BP、HR、SpO2、RR，右側(cè)橈動(dòng)脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，結(jié)合靜脈給，按經(jīng)鼻粘膜給藥的劑量為三組低劑量組：(0.5 μg/kg)、中劑量組(0.75 μg/kg)、高劑量組(1.0 μg/kg)，將所需負(fù)荷劑量的右美托咪定原液稀釋于5 mL超聲霧化裝置中，10分鐘內(nèi)完成霧化治療，霧化前用溫鹽水清潔鼻腔，保持干燥，對(duì)照組靜脈泵注負(fù)荷劑量0.5 μg/kg用藥時(shí)間10分鐘。10分鐘后四組患者鎮(zhèn)靜維持劑量均靜脈泵注右美托咪定(0.4 μg/kg/h)，用藥24 h。對(duì)照組為患者只用靜脈泵右美托咪定負(fù)荷劑量0.5 μg/kg給藥，觀察記錄患者用藥前(T0)，用藥后10 min(T1)，30 min(T2)，1h(T3)，12 h(T4)，24 h(T5)的中心靜脈壓(MAP)、心率(HR)以及實(shí)驗(yàn)開始后每小時(shí)評(píng)估Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜量表(RASS)評(píng)分，CAM-ICU評(píng)分。比較四組患者24 h內(nèi)譫妄持續(xù)時(shí)間，深鎮(zhèn)靜時(shí)間，呼吸抑制發(fā)生率、血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)。RASS評(píng)分<1分界定為譫妄控制有效，RASS<-2分界定為深鎮(zhèn)靜，SPO2<90%界定為呼吸抑制。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同時(shí)點(diǎn)及組間比較采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 分組資料比較

四組在患者性別構(gòu)成、平均年齡、麻醉風(fēng)險(xiǎn)度ASA分級(jí)構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、手術(shù)時(shí)間方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 不同給藥方法下患者的基本資料

(n=20)

2.2 不同給藥方法下呼吸抑制發(fā)生率、譫妄持續(xù)時(shí)間、深鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)時(shí)間

四組患者呼吸抑制發(fā)生率低劑量組、中劑量組為0，高劑量組為10%，對(duì)照組為15%，與對(duì)照組比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；深鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)時(shí)間低劑量組、中劑量組小于高劑量組、對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；譫妄持續(xù)時(shí)間低劑量組高于中劑量組、高劑量組、對(duì)照組三組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)詳見表2。

表2 四組呼吸抑制發(fā)生率、譫妄持續(xù)時(shí)間、深鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)時(shí)間

與對(duì)照組比較，aP<0.05；RASS評(píng)分<-2分為深鎮(zhèn)靜狀態(tài)(n=20)

2.3 各時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)(HR、MAP)差異

(1)用藥前各組的HR、MAP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；在給藥10 min后(T1時(shí)間點(diǎn))，經(jīng)鼻粘膜霧化給藥組(低劑量組、中劑量組、高劑量組)HR、MAP均較給藥前水平(T0時(shí)間點(diǎn))無(wú)明顯變化(P>0.05)；而此時(shí)，對(duì)照組開始出現(xiàn)HR、MAP下降，且與T0時(shí)間點(diǎn)相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。給藥30 min后(T2時(shí)間點(diǎn))，經(jīng)鼻粘膜給藥組的HR、MAP下降，與其各自T0時(shí)間點(diǎn)水平相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在此后觀察的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)(T3、T4、T5)經(jīng)鼻粘膜給藥的低劑量組、中劑量組HR、MAP水平均較T2時(shí)間點(diǎn)有所下降，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，高劑量組HR、MAP水平呈持續(xù)下降趨勢(shì)，每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)下降的水平與前一時(shí)間點(diǎn)相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組在T3、T4、T5時(shí)間點(diǎn)HR、MAP呈持續(xù)下降趨勢(shì)，在觀察的第24h(T5)下降至最低水平，且每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)下降的水平與前一時(shí)間點(diǎn)相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2、圖1、圖2。

圖1 四組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP變化圖與本組前一觀察時(shí)間點(diǎn)相比，*P<0.05；與低劑量組、中劑量組、高劑量組在同一時(shí)間點(diǎn)相比，#P<0.05

圖2 四組患者不同時(shí)間點(diǎn)HR變化圖與本組前一觀察時(shí)間點(diǎn)相比，*P<0.05；與低劑量組、中劑量組、高劑量組在同一時(shí)間點(diǎn)相比，#P<0.05

3 討 論

譫妄是ICU病人發(fā)生最為頻繁且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,據(jù)國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果顯示，在外科術(shù)后需要進(jìn)行加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療患者中，譫妄的總發(fā)生率約為41.8%～80.8%，常發(fā)生在術(shù)后24 h～72 h[5]，其中，年齡、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后疼痛、機(jī)械通氣治療等是腹部術(shù)后發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。譫妄與住院時(shí)間延長(zhǎng)、花費(fèi)增加、再入院、死亡率增加和長(zhǎng)期認(rèn)知障礙(包括癡呆)獨(dú)立相關(guān)[6]，因此積極的防治譫妄具有十分重要的臨床意義。

目前較多的研究認(rèn)為，苯二氮卓類藥物及抗精神病藥物可能會(huì)加重、停藥后誘發(fā)譫妄，一旦決定使用精神治療藥物(典型或非典型)，這些藥物應(yīng)該個(gè)體化(最小化)應(yīng)用，以避免相關(guān)的不良事件[7]。但到目前為止，圍手術(shù)期防治譫妄的鎮(zhèn)靜藥物種類以及給藥途徑的尚存爭(zhēng)議，但經(jīng)鼻給藥已經(jīng)被認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)、安全、方便、有效的一種給藥途徑[8]，特別是在兒童圍手術(shù)期的使用有了較多的臨床研究。

DEX是一種新型的高選擇性、高特異性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，相關(guān)研究顯示其經(jīng)鼻黏膜給藥吸收良好，生物利用度可達(dá)82%以上，起效時(shí)間約25 min[9]。DEX有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用；能阻滯交感神經(jīng)興奮從而阻斷傷害性刺激誘發(fā)的焦慮和疼痛反應(yīng)[10]，還具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[11]。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是使用不同劑量的DEX滴鼻還是直接使用靜脈負(fù)荷劑量(對(duì)照組)，均顯示出良好的鎮(zhèn)靜作用，經(jīng)過24h的觀察，四組患者均能有效的控制譫妄，譫妄持續(xù)時(shí)間與右美托咪定滴鼻的劑量相關(guān)，低劑量組譫妄持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，但中等劑量組和高劑量組、對(duì)照組，譫妄持續(xù)時(shí)間相當(dāng)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但深鎮(zhèn)靜時(shí)間高劑量組、對(duì)照組明顯長(zhǎng)于低劑量組、中劑量組，鎮(zhèn)靜作用呈現(xiàn)出劑量依賴性，目前大量文獻(xiàn)研究證實(shí)，ICU患者深鎮(zhèn)靜增加肺部感染，深靜脈血栓及獲得性肌無(wú)力的發(fā)生率，影響患者的治療及預(yù)后，增加病死率。

雖然DEX無(wú)明顯呼吸抑制作用，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響相對(duì)小，但在靜脈給負(fù)荷劑量時(shí)仍有較高的血壓降低、心率減慢的發(fā)生率，甚至有心跳驟停的風(fēng)險(xiǎn)[12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與經(jīng)鼻黏膜給藥的三組(低劑量組、中劑量組、高劑量組)患者相比，靜脈使用負(fù)荷劑量患者HR、MAP下降時(shí)間快、幅度大：對(duì)照組患者在使用靜脈負(fù)荷劑量的10 min后HR、MAP即開始出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)、累積劑量的增加，二者在觀察的24 h內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性的下降趨勢(shì)，但均在正常值范圍內(nèi)。而經(jīng)鼻黏膜給藥的三組患者，在給藥的30 min時(shí)均觀察到了HR、MAP的下降，但下降幅度較對(duì)照組小；隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，HR、MAP水平在經(jīng)鼻黏膜給藥的三組也大致顯示出與劑量負(fù)相關(guān)性：低劑量組、中劑量組患者的HR、MAP下降幅度較高劑量組小、平穩(wěn)；安全性方面顯示，中劑量組呼吸抑制發(fā)生率明顯小于高劑量組及對(duì)照組，安全性較高。

本研究的不足之處：由于條件所限，術(shù)后鎮(zhèn)靜評(píng)分只有主觀指標(biāo)(RASS鎮(zhèn)靜評(píng)分)，缺乏客觀指標(biāo)(例如腦電雙頻指數(shù)BIS)。另外，沒有進(jìn)行血漿DEX濃度的檢測(cè)，缺乏具體的DEX體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)，且術(shù)后譫妄的發(fā)生，可能與老年患者既往疾病或健康狀況獨(dú)立相關(guān)，也沒有對(duì)納入的研究對(duì)象進(jìn)行分層研究。

綜上所述，DEX對(duì)于老年剖腹探查患者術(shù)后活躍型譫妄控制具有確切的效果，且血流動(dòng)力學(xué)的影響相對(duì)較??；DEX中等劑量(0.75 μg/kg)經(jīng)鼻粘膜給藥可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用，具有與靜脈負(fù)荷劑量給藥相同的譫妄控制效果，同時(shí)又能避免深鎮(zhèn)靜，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響更小、安全性更高，結(jié)合使用維持劑量的DEX是控制老年剖腹探查術(shù)后活躍型譫妄的良好選擇。