頭孢過(guò)敏與否，不能單靠皮試

近日，南方周末一篇《上海頭孢過(guò)敏致死案調(diào)查：有沒(méi)有皮試是關(guān)鍵嗎？》的文章引起了熱議。

報(bào)道稱(chēng)，2018年12月18日下午，患者張某在上海某醫(yī)院被診斷為分泌型中耳炎，輸注“注射用頭孢曲松鈉”，兩分鐘不到，突發(fā)過(guò)敏性休克，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。其后，患者家屬質(zhì)疑醫(yī)院在使用頭孢之前沒(méi)有給患者做皮試，并認(rèn)為這是導(dǎo)致其死亡的主要原因。但醫(yī)院認(rèn)為，“沒(méi)做皮試并無(wú)不妥”；醫(yī)生詢(xún)問(wèn)病史時(shí)，患者也沒(méi)有提供任何藥物過(guò)敏史。在這起醫(yī)療糾紛中，患方和醫(yī)院爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于：使用頭孢前是否需要做皮膚試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)皮試）。頭孢是臨床使用非常廣泛的一類(lèi)抗菌藥物，此次頭孢致死案也引起了業(yè)內(nèi)外極大的關(guān)注。那么，頭孢使用前到底是否需要皮試呢？本期專(zhuān)家評(píng)藥，我們聚焦頭孢的過(guò)敏反應(yīng)——

頭孢，全稱(chēng)頭孢菌素類(lèi)抗生素，是高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的一大類(lèi)抗生素，主要用于治療多種感染性疾病。頭孢對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類(lèi)少見(jiàn)等優(yōu)點(diǎn)。

非常重要的抗菌素

頭孢類(lèi)藥物可分布于身體各個(gè)部位，因此各個(gè)組織器官發(fā)生感染，只要致病菌對(duì)頭孢敏感都可以選用它。它是一種殺菌劑，濃度足夠的話可以把細(xì)菌殺死，而不像四環(huán)素、紅霉素、氯霉素那些抑菌劑，常規(guī)劑量下主要起抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。因此頭孢類(lèi)藥物可以用于比較危重的感染。

抗菌譜比較廣 頭孢菌素?zé)o論是對(duì)部分革蘭氏陽(yáng)性菌還是革蘭氏陰性菌都有較好的抗菌作用。也就是說(shuō)對(duì)臨床中各個(gè)科室如內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科、皮膚科多數(shù)常見(jiàn)的致病菌，頭孢菌素往往都有一定的抗菌活性，因此在臨床上應(yīng)用甚廣。

抗菌作用強(qiáng) 細(xì)菌如果產(chǎn)生一些破壞某些抗菌藥物的酶，可對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，比如細(xì)菌對(duì)青霉素耐藥了，頭孢菌素則對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的這種酶大多數(shù)比較穩(wěn)定，就能替代青霉素殺死細(xì)菌。頭孢菌素口服的品種相對(duì)來(lái)說(shuō)也比較多。這是因?yàn)橛胁簧倨贩N口服進(jìn)胃，人體的胃酸難以破壞它，藥效比較穩(wěn)定。

過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率比青霉素低 青霉素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率比較高，尤其是青霉素會(huì)引起過(guò)敏性休克而致命。頭孢菌素分子結(jié)構(gòu)與青霉素有相似之處，也會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，但是發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的比率要比青霉素低，產(chǎn)生過(guò)敏性休克的發(fā)生率則更低。

以上特點(diǎn)，決定了頭孢在臨床上有較高的實(shí)用價(jià)值。

頭孢菌素作用機(jī)理同青霉素，也是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生成而達(dá)到殺菌的目的，屬繁殖期殺菌藥。其過(guò)敏機(jī)制也和青霉素大致相似，主要是人體免疫系統(tǒng)對(duì)藥物抗原的異常反應(yīng)，可分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種。速發(fā)型一般在用藥后馬上發(fā)生；遲發(fā)型則有一定的潛狀期，多發(fā)生在用藥后1～7天，有些可能時(shí)間更長(zhǎng)。過(guò)敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚癢、皮疹、胸悶、惡心、嘔吐、頭痛等，嚴(yán)重者可發(fā)生過(guò)敏性休克。

但從不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告來(lái)看，青霉素的過(guò)敏反應(yīng)較多，后果較嚴(yán)重；頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)很少，后果也較輕。據(jù)報(bào)告，青霉素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為2%，頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.07%～2.8%；青霉素過(guò)敏性休克發(fā)生率為0.2%，頭孢菌素過(guò)敏性休克發(fā)生率為0.0001%～0.1%。

是否皮試，需綜合考慮

我們都知道，使用青霉素前必須進(jìn)行皮試，原因是青霉素致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇都是非常明確的，且皮試符合率可達(dá)70%以上。但關(guān)于頭孢使用前是否需要進(jìn)行皮試，一直都存在爭(zhēng)議。因?yàn)轭^孢致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇尚不明確，可能還包括其他致敏原（如雜質(zhì)）。此外，有大量研究表明，頭孢皮試的符合率低于30%，過(guò)敏的預(yù)測(cè)價(jià)值低。

目前，美國(guó)和多數(shù)歐洲國(guó)家不要求進(jìn)行皮試，而日本和北歐的一些國(guó)家則規(guī)定進(jìn)行皮試。中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì)編寫(xiě)的《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知（2015年版）》和衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》均未要求頭孢類(lèi)抗菌藥做皮試。但現(xiàn)實(shí)生活中，為了避免醫(yī)療糾紛，不少醫(yī)院及醫(yī)生在使用頭孢時(shí)會(huì)選擇皮試。

2008年，北京藥學(xué)會(huì)抗生素專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)布《頭孢類(lèi)抗菌藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)高端論壇專(zhuān)家共識(shí)》，對(duì)于使用頭孢前是否需要皮試給出建議：如果藥品說(shuō)明書(shū)明文規(guī)定使用前需做皮試則必須做；如果藥品說(shuō)明書(shū)未明確規(guī)定，則需根據(jù)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)、既往藥物過(guò)敏史、患病嚴(yán)重程度等綜合考慮是否進(jìn)行皮試。

2018年《浙江省頭孢菌素類(lèi)抗生素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)》建議，除了藥品說(shuō)明書(shū)明確要求，以下兩種情況也需要進(jìn)行皮試：1.既往有明確β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（如青霉素）速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)史的患者，主要表現(xiàn)為數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生的速發(fā)型反應(yīng)，包括蕁麻疹、哮喘發(fā)作、過(guò)敏性休克等；2.既往有頭孢菌素嚴(yán)重過(guò)敏史的患者，因臨床情況確需使用頭孢菌素，應(yīng)盡量選用化學(xué)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈差異大的其他頭孢菌素，以減少或避免交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，而且使用前應(yīng)用擬用藥品做皮試，皮試和使用前應(yīng)知情告之并請(qǐng)患者填寫(xiě)相關(guān)知情同意書(shū)。

皮試陰性，仍不可放松警惕

《浙江省頭孢菌素類(lèi)抗生素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)》建議皮試內(nèi)容如下：

■ 藥品說(shuō)明書(shū)要求常規(guī)進(jìn)行皮試的頭孢菌素類(lèi)抗生素，應(yīng)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)提供具有循證證據(jù)的皮試方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)和試劑；

■ 少數(shù)情況頭孢菌素類(lèi)抗生素需要進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)時(shí)，必須使用原藥配置皮試液；建議可使用皮內(nèi)試驗(yàn)，皮試液參考濃度一般為300～500μg/ml（微克/毫升）。

■ 考慮到制劑的質(zhì)量原因和皮試的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)于藥品說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行皮試的頭孢菌素類(lèi)抗生素，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)慎重選用。

頭孢菌素皮試20分鐘后，受試者可在醫(yī)生指導(dǎo)下判斷結(jié)果。如受試者皮丘局部無(wú)紅腫，無(wú)自覺(jué)癥狀，可判斷為陰性；如皮丘局部隆起，并出現(xiàn)紅暈、硬塊，直徑大于1厘米，或紅暈周?chē)鷤巫悖t色線條），癢感，或全身出現(xiàn)皮疹，甚至過(guò)敏性休克，則可判斷為陽(yáng)性。

不過(guò)，由于頭孢皮試對(duì)過(guò)敏的預(yù)測(cè)價(jià)值低，許多情況可能導(dǎo)致皮試出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性。

■ 假陽(yáng)性：有研究表明，皮試前用含有酒精的消毒劑消毒可能導(dǎo)致皮試假陽(yáng)性（因此有專(zhuān)家建議，皮試消毒用生理鹽水）。

■ 假陰性：2018年浙江省頭孢皮試指導(dǎo)意見(jiàn)指出，抗組胺藥物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H2受體拮抗劑、全身性腎上腺皮質(zhì)激素等藥物應(yīng)用，可能影響皮試結(jié)果，因此需要注意了解皮試患者是否存在以上合并用藥的情況。

另外，由于皮試預(yù)測(cè)價(jià)值低，即使頭孢皮試陰性，也要密切觀察患者的用藥反應(yīng)，對(duì)過(guò)敏反應(yīng)要有足夠的警惕。在首次使用后的0.5～1.0小時(shí)內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦出現(xiàn)皮疹、心慌、胸悶、嘔吐、呼吸急促等過(guò)敏現(xiàn)象，應(yīng)及時(shí)呼叫醫(yī)生，接受相應(yīng)處理。

由于過(guò)敏反應(yīng)難以預(yù)測(cè)，因此過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生不是醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，但發(fā)生后處理不當(dāng)或沒(méi)有相應(yīng)的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)當(dāng)特別注意的是，不要因?yàn)槠ぴ囮幮远J(rèn)為患者使用該藥不會(huì)過(guò)敏，任何皮試都不能可靠預(yù)測(cè)患者是否會(huì)發(fā)生頭孢過(guò)敏反應(yīng)。切忌過(guò)于“迷信”皮試結(jié)果，導(dǎo)致在出現(xiàn)過(guò)敏表現(xiàn)的時(shí)候沒(méi)有引起重視，造成誤判和延誤診治。

用頭孢，請(qǐng)遵醫(yī)囑

頭孢臨床應(yīng)用廣泛，安全用藥不能僅僅關(guān)注皮試與否，還有其他幾個(gè)注意事項(xiàng)：

● 頭孢菌素僅僅對(duì)細(xì)菌感染有治療作用，對(duì)病毒、支原體、衣原體、真菌（霉菌）等引起的感染無(wú)治療作用。只有當(dāng)臨床確診為細(xì)菌感染，如血液中白細(xì)胞明顯增多伴中性粒細(xì)胞比值升高，應(yīng)用頭孢菌素才能發(fā)揮治療作用。

● 切勿在飲酒前后使用，否則極易出現(xiàn)休克、暈厥，甚至?xí)猩ｋU(xiǎn)。

● 青霉素與頭孢菌素有部分交叉過(guò)敏反應(yīng)。有青霉素過(guò)敏性休克病史者禁用頭孢菌素；青霉素皮試陽(yáng)性或僅有皮疹者，可用頭孢唑林或所用品種的頭孢菌素，加生理鹽水配制成500μg/ml濃度的皮試液，取0.1ml作皮試，皮試陰性者可在臨床監(jiān)護(hù)下使用頭孢菌素。

● 兩種品種的頭孢菌素不宜同時(shí)使用，亦不宜與青霉素合用。同類(lèi)藥物的合用可造成毒副作用增加。多種細(xì)菌混合感染時(shí)可選用抗菌譜較廣的頭孢菌素；與其他抗菌藥物同用時(shí)應(yīng)分別給藥，注意避免與氨基糖類(lèi)藥物混合或同時(shí)注射。

● 按藥典要求的時(shí)間、劑量和療程使用頭孢菌素藥物?；颊呤褂妙^孢時(shí)要謹(jǐn)遵醫(yī)囑，切忌擅自加量、減量。

編后 解決頭孢過(guò)敏，還需醫(yī)患合作

總的來(lái)說(shuō)，頭孢是否過(guò)敏，主要取決于兩方面因素：藥物純度和個(gè)體體質(zhì)，即藥物雜質(zhì)量的多少和個(gè)體對(duì)致敏物質(zhì)的敏感程度大小。藥物與人體的作用不是一對(duì)一的簡(jiǎn)單關(guān)系，還涉及基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、細(xì)胞組學(xué)等復(fù)雜因素。

有報(bào)道披露，頭孢皮試陰性者，在住院期間應(yīng)用青霉素和頭孢唑啉治療，出院后擅自改服頭孢拉定膠囊，在家服兩粒后10分鐘就死亡。分析原因發(fā)現(xiàn)，基本可確定為頭孢拉定膠囊引起過(guò)敏反應(yīng)。

因此，對(duì)付頭孢過(guò)敏，不是靠頭孢皮試就能解決的。更多的是需要患者主動(dòng)報(bào)告自己的過(guò)敏史，醫(yī)務(wù)人員詳細(xì)了解患者的既往史，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)護(hù)，做好搶救準(zhǔn)備才是關(guān)鍵。

>>相關(guān)鏈接 四代頭孢的代表藥物及適用情況

第一代頭孢代表藥物：頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐。特點(diǎn)是抗革蘭陽(yáng)性需氧菌（MSSA、PSSP、鏈球菌組、草綠色鏈球菌）活性強(qiáng)，還可抗少數(shù)革蘭陰性需氧桿菌（大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、變形桿菌）。腎毒性較第二、三代大。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性不及第二、三代?？诜^孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定主要用于輕中度呼吸道感染（如氣管和支氣管急性炎癥）、尿路感染、皮膚及軟組織感染、骨關(guān)節(jié)及婦產(chǎn)科感染。注射用頭孢唑林廣泛用于中度感染和敏感菌的嚴(yán)重感染。

第二代頭孢代表藥物：頭孢孟多（頭孢羥唑）、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢尼西鈉。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌較第一代略差，對(duì)革蘭陰性菌作用明顯增強(qiáng)，對(duì)部分厭氧菌高效。對(duì) β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。腎毒性較第一代小。主要用于敏感菌所致的呼吸道、膽道、腸道尿路及軟組織、骨關(guān)節(jié)、婦產(chǎn)科感染?？诜^多的為頭孢克洛。應(yīng)用較多的有頭孢呋辛，頭孢呋辛（西力欣、力復(fù)樂(lè)、伏樂(lè)新、安可欣、賜福樂(lè)信）對(duì)呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染有效，但需注意的是與利尿劑合用可加重腎功能不全。

第三代頭孢代表藥物：頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮。對(duì)厭氧菌及革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)菌作用不及一、二代。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更加穩(wěn)定。對(duì)腎功能基本無(wú)毒性。主要用于敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等嚴(yán)重感染及尿路感染；是大腸桿菌、克雷伯肺炎感染的首選藥。其中頭孢他啶是目前作用于抗銅綠假單胞菌最強(qiáng)的抗生素。第三代頭孢目前耐藥情況嚴(yán)重，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥效就明顯下降。

四代頭孢代表藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟等。第四代頭孢菌素有兩個(gè)主要特點(diǎn)，一是抗菌譜擴(kuò)大，抗陽(yáng)性菌活性與頭孢曲松相似，抗陰性菌活性與頭孢他啶相似，包括銅綠假單胞菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬細(xì)菌。二是對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，誘導(dǎo)ESBL活性低，無(wú)腎毒性。主要用于治療呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等難治感染。

總體來(lái)說(shuō)，頭孢菌素類(lèi)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對(duì)腎的毒性一代比一代低；前三代頭孢類(lèi)藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌力一代不如一代，而對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)；第四代頭孢對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌的抗菌力都較強(qiáng)；第三代和第四代都能透入腦脊液。