MR擴散峰度成像鑒別診斷高級別膠質(zhì)瘤與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的Meta分析

龍擁軍，卓麗華，張海容，李宏偉，李凌霄，馮若涵

綿陽市第三人民醫(yī)院放射科·四川省精神衛(wèi)生中心放射科，四川 綿陽 621000

高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）和單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤（solitary brain metastasis，SBM）是成人顱內(nèi)最常見的惡性腦腫瘤[1］。膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，惡性程度較高且術(shù)后需放化療，預后較差。腦轉(zhuǎn)移瘤是腦外惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，好發(fā)于老年人，多數(shù)患者先出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的腦部癥狀，其中25%～30%表現(xiàn)為單發(fā)病灶，因此在發(fā)現(xiàn)原發(fā)癌灶之前如能明確SBM非常有意義[2-3］。由于HGG與SBM具有相似的影像學表現(xiàn)，且較多腦轉(zhuǎn)移瘤并非表現(xiàn)為典型的“小病灶、大水腫”，常規(guī)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）掃描鑒別兩者具有較大的局限性。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術(shù)的延伸，以人體內(nèi)水分子擴散符合高斯擴散為基礎[4］，在一定程度上可對HGG與SBM進行鑒別，但兩者相關參數(shù)部分重疊，故診斷價值較為局限。然而，人體內(nèi)水分子的實際擴散運動并非呈高斯擴散，而是受人體內(nèi)各種微觀結(jié)構(gòu)的影響。為了更好地反映微觀組織的復雜結(jié)構(gòu)，Jensen等[5］于2005年提出擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），它是DWI和DTI技術(shù)的延伸，能更加敏感而準確地反映組織微結(jié)構(gòu)的復雜程度。目前，國內(nèi)外采用該技術(shù)鑒別HGG與SBM的研究較多，但診斷價值報道不一，且對其優(yōu)缺點缺乏綜合性評價[6-11］。有鑒于此，本研究采用Meta分析客觀評價DKI鑒別診斷HGG與SBM的價值，旨在為其后續(xù)研究提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻采集

計算機檢索PubMed、EMBASE、EBSCO、Cochrane Library、CNKI、CBM、維普數(shù)據(jù)庫2005年1月1日—2017年8月31日國內(nèi)外公開發(fā)表的關于應用DKI鑒別HGG與SBM的中英文文獻。目標研究對象為人類。所查文獻包括學術(shù)期刊論文、學位論文及會議論文。英文檢索策略為：（“DKI”或“diffusion kurtosis imaging”） 和（“gliomas”或“metastasis”）；中文檢索策略為：（“DKI”或“擴散峰度成像”）和（“膠質(zhì)瘤”或“轉(zhuǎn)移瘤”）。由2名評價員獨立進行檢索，如遇分歧經(jīng)討論確定。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：① 文獻語言為中文或英文；②研究目的為評價應用DKI鑒別HGG與SBM的診斷價值；③ 結(jié)果中包含HGG及SBM的病例數(shù)、平均峰度值（mean kurtosis，MK）及MK值標準差；④ 所有病例具有病理學檢查結(jié)果，診斷明確。排除標準：① 個案報告類文獻、述評、綜述及尚未公開發(fā)表的文章；② DKI鑒別HGG與SBM的數(shù)據(jù)不充足或無關、病例數(shù)＜10。此外，對于重復的研究，如果數(shù)據(jù)相同則擇其一，數(shù)據(jù)不同則以最新發(fā)表的研究結(jié)果為準。

1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價

由2名評價員獨立提取資料，意見分歧時，討論協(xié)商達成一致。對于缺乏的資料，盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時，首先通過閱讀文題和摘要進行初篩，然后進一步閱讀全文進行復篩，以決定是否最終納入。每項研究提取的信息包括發(fā)表時間、第一作者及其所在國家、研究對象的平均年齡和數(shù)量、研究類型（前瞻性或回顧性）及是否為盲法；MR設備生產(chǎn)廠家、磁場強度、成像線圈、擴散敏感因子（b值）、MK值及其標準差等。文獻質(zhì)量評價根據(jù)QUADAS條目分級標準進行，每項研究逐條按照“是”“否”及“不清楚”進行評價。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Stata 12.0及Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。首先，采用Q檢驗和I2值進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.05，I2＜50%，表明無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型；若P＜0.05，I2＞50%，則表明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應模型[12］。然后，根據(jù)異質(zhì)性研究結(jié)果，選擇對應的效應模型進行統(tǒng)計學處理。按照所選的效應模型，將各項研究的平均MK值及MK值標準差進行Meta分析，求出合并標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95% CI，繪制森林圖。最后，采用敏感性分析，將影響結(jié)果相對較大的文獻排除，并對剩余文獻進行Meta分析，看分析結(jié)果是否有所變化，若變化不大，表明納入的文獻整體質(zhì)量較好。此外，采用Egger法判斷納入的文獻是否存在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索詞，初步檢索文獻92篇，其中英文文獻49篇、中文文獻43篇。按照納入標準和排除標準，閱讀文題和摘要并查閱全文進行篩選，初步納入文獻11篇，排除4篇綜述類文獻。重復的研究有4篇，其中2篇數(shù)據(jù)相同[6，13］，因此納入1篇[6］，另外2篇數(shù)據(jù)不同[9，14］，以最新發(fā)表的研究結(jié)果為準[9］。最終共納入6篇文獻[6-11］進入Meta分析，其中1篇英文文獻、5篇中文文獻；前瞻性研究4篇、回顧性研究2篇（圖1）。共納入126例HGG，93例SBM，MK診斷閾值的各項研究基本特征及總結(jié)見表1～3。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的特征總結(jié)（一）

表3 納入研究的特征總結(jié)（二）

表4 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

按照QUADAS條目進行評價（表4），6篇文章均滿足10個以上評價標準，可認為納入文章的質(zhì)量較高。

2.3 統(tǒng)計學處理

2.3.1 異質(zhì)性及發(fā)表偏倚

Q檢驗和I2結(jié)果顯示，P=0.207＞0.05，I2=30.4%＜50%，提示納入研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析。采用Egger檢驗，以0.1為檢驗水準，檢驗發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖進行定量分析，結(jié)果顯示P=0.977，差異無統(tǒng)計學意義，提示不存在發(fā)表偏倚（圖2）。

圖2 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.2 合并分析結(jié)果

合并分析結(jié)果顯示，兩組之間腫瘤實質(zhì)區(qū)的MK值差異無統(tǒng)計學意義（合并SMD為-0.10（95% CI：-0.37～0.17，P=0.464，圖3），但HGG組瘤周水腫區(qū)MK值較SBM組高，差異有統(tǒng)計學意義（合并SMD為1.46，95% CI：1.15～1.76，P=0.000，圖4）。此外，對Tan等的研究[6，9，11］進行MK值鑒別診斷HGG與SMD的靈敏度和特異度分析，結(jié)果顯示合并靈敏度為0.80（95% CI：0.69～0.88），特異度為0.85（95% CI：0.72～0.94），受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.92（圖5～6）。

圖3 腫瘤實質(zhì)MK值鑒別HGG與SBM的森林圖

圖4 腫瘤周圍水腫區(qū)MK值鑒別HGG與SBM的森林圖

圖5 腫瘤周圍水腫區(qū)MK值鑒別HGG與SBM的靈敏度分析

圖6 腫瘤周圍水腫區(qū)MK值鑒別HGG與SBM的特異度分析

2.3.3 穩(wěn)定性分析結(jié)果

采用敏感性分析，將影響結(jié)果相對較大的文獻逐一排除，對剩余文獻進行Meta分析， 匯總結(jié)果無明顯改變，表明納入研究整體質(zhì)量較好。

3 討 論

HGG和SBM均好發(fā)于中老年人，常規(guī)MRI檢查憑借較好的軟組織分辨率及多方位成像對兩者有一定的鑒別價值。但轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)病史不明確、轉(zhuǎn)移瘤單發(fā)或影像學表現(xiàn)不典型時，常規(guī)MRI檢查對鑒別診斷兩者較為局限。HGG和SBM在常規(guī)MRI及增強掃描時均可表現(xiàn)為瘤體內(nèi)液化、壞死、占位效應明顯、環(huán)狀強化及瘤周水腫等，反映了瘤體組織、細胞等微觀結(jié)構(gòu)的高度復雜性，包括細胞密度增大、細胞核多形性、細胞異型性及腫瘤細胞壞死、出血、內(nèi)皮細胞增殖等[15］。因此，單從形態(tài)學改變對兩者進行鑒別具有一定的局限性。DKI采用非高斯分布模型，更符合人體組織內(nèi)水分子實際擴散運動，較傳統(tǒng)的DWI、DTI能更好、更準確地反映組織微觀結(jié)構(gòu)變化[16］。DKI不僅可獲取DTI常用參數(shù)，如各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散率（mean diffusivity，MD），還可同時獲得DKI特有參數(shù)，包括MK值、峰度各向異性（kurtosis anisotropy，KA）等。

近年來，DKI鑒別診斷HGG與SBM的研究報道較多，證實DKI有助于提高兩者鑒別診斷的靈敏度及特異度[6-11］，但有關Meta分析尚未見報道。MK是DKI最具代表性的參數(shù)，代表空間各梯度方向的擴散峰度平均值[17］，是衡量組織結(jié)構(gòu)復雜程度的指標。人體組織結(jié)構(gòu)越復雜，感興趣區(qū)的差異越大，MK值也越大。本研究旨在采用Meta分析評價MK值鑒別診斷HGG與SBM的價值。

本研究共納入6篇文獻，經(jīng)Stata 12.0軟件分析，結(jié)果顯示兩組之間腫瘤實質(zhì)區(qū)的MK值差異無統(tǒng)計學意義，表明HGG與SBM均為惡性腫瘤，實質(zhì)區(qū)均有腫瘤細胞增殖且異型性明顯、細胞核多形性、核漿比增大、腫瘤血管增殖旺盛、神經(jīng)組織壞死、細胞外間隙增大、細胞器異常及水分子擴散受限，但差異不顯著，MK值尚不足以區(qū)分兩種腫瘤實質(zhì)的復雜程度。

HGG組瘤周水腫區(qū)MK值較SBM組高，差異有統(tǒng)計學意義。瘤周水腫區(qū)MK值的差異主要由瘤周區(qū)生物學行為及病理學特征所決定，越來越多的研究[18-19］將瘤周水腫區(qū)作為HGG與SBM鑒別的重點。SBM腫瘤周圍區(qū)水腫僅為單純血管源性水腫，無腫瘤細胞浸潤，可能與血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子及瘤體壓迫周圍引流靜脈有關。而HGG腫瘤周圍水腫稱為“浸潤性水腫”，不僅存在血管源性水腫，還有腫瘤細胞浸潤，這種浸潤常沿血管周圍間隙及神經(jīng)纖維束向周圍浸潤，但不涉及血管基底膜的破壞，故血腦屏障相對完整，增強掃描未見明顯異常強化[15，20］?；谏鲜隼碚摚琀GG瘤周水腫區(qū)的腫瘤細胞浸潤使得周圍白質(zhì)纖維破壞，限制了擴散程度，加上存在血管源性水腫，組織結(jié)構(gòu)更為復雜，細胞密度更大，水分子擴散受限更顯著，因此MK值高于SBM。此外，對Tan等的研究[6，9，11］進行MK值鑒別診斷HGG與SBM的靈敏度和特異度分析，結(jié)果顯示合并靈敏度為0.80（95% CI：0.69～0.88），特異度為0.85（95%CI：0.72～0.94），AUC為0.92，表明本研究結(jié)果可靠。

納入本研究的文獻中，MRI場強均為3.0 T，且采用相同的掃描序列、b值及個數(shù)，因此不存在MRI場強及掃描序列、b值及個數(shù)不同的亞組分析。由于納入的文獻數(shù)量有限，也無法進行不同線圈的亞組分析。分析各文獻測量MK值存在差異的原因，可能如下：① 本研究6篇文獻感興趣區(qū)標注及研究對象選擇可能存在偏倚；② 雖說6篇文獻中均采用3.0 T MRI，但生產(chǎn)廠家、型號及使用線圈并不一樣，也可能導致測量值差異。從本研究漏斗圖結(jié)果來看，基本對稱，有2篇文章的偏移度相對較大，這可能與研究設計不完整和患者納入標準存在偏倚有關。

本研究采用Meta分析，克服了單項研究樣本量較小的缺點，消除了研究對象來源區(qū)域及年齡差異，增加了結(jié)果的可信度。但存在以下不足：① 納入的相關文獻較少，且研究多局限于MK值鑒別診斷HGG與SBM的價值；② 未與其他參數(shù)[如表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、FA值、MD值］進行比較，不能確定MK值鑒別診斷HGG與SBM的價值是否高于ADC值、FA值、MD值。

綜上所述，在HGG與SBM的鑒別診斷中，MK值具有較高的準確率，可作為兩者鑒別診斷的重要參數(shù)之一。目前，DKI主要用于科研，而臨床應用較少，但相信隨著MRI技術(shù)的進一步成熟與發(fā)展，DKI必將廣泛服務于臨床。