未服用二甲雙胍2型糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙的影響因素分析▲

吳林秀 劉春斌 黃文婷 覃小雙 張麗娣

(1 廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系內(nèi)科護(hù)理教研室，南寧市 530021，電子郵箱：78875722@qq.com； 2 廣西南寧市第一人民醫(yī)院教務(wù)科，南寧市 530021；3 廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧市 530001)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加速以及生活方式的改變，其發(fā)病率逐年上升[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2007～2008年我國(guó)糖尿病患病人數(shù)已達(dá)9 240萬(wàn)[2]。T2DM不僅可導(dǎo)致心臟、腎臟、下肢、視網(wǎng)膜等出現(xiàn)病變，還可引起輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)，繼而引發(fā)阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)[3-4]。二甲雙胍是眾多指南推薦的一線降糖藥物[1]，但目前其對(duì)認(rèn)知功能結(jié)局的影響是保護(hù)[5]還是損害[6]，尚不能明確。本研究旨在探索未服用二甲雙胍的糖尿病患者發(fā)生MCI的影響因素，為糖尿病合并認(rèn)知功能障礙的早期診斷、早期干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法選取2016～2017年間南寧市社區(qū)確診為T(mén)2DM的149例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)》[1]推薦的糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)；(2)最近6個(gè)月未服用二甲雙胍；(3)自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥等；(2)合并其他可影響認(rèn)知功能的嚴(yán)重軀體疾??；(3)存在酒精依賴、精神活性物質(zhì)濫用病史；(4)近期服用影響認(rèn)知功能藥物者；(5)在確診T2DM之前已出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙者；(6)有嚴(yán)重腎功能損害者。

1.2 方法 (1)自制統(tǒng)一表格收集患者的一般資料，包括性別、年齡、文化程度、糖尿病病程、家族史、近6個(gè)月是否服用二甲雙胍等基本資料，血壓、身高、體重、腰圍等體格檢查數(shù)據(jù)，計(jì)算患者體質(zhì)指數(shù)。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：檢測(cè)患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、血清C肽(包括空腹、餐后0.5 h、餐后1 h、餐后2 h、餐后3 h)、同型半胱氨酸、24 h尿微量白蛋白、總膽固醇、HDL-C、LDL、胱抑素C、載脂蛋白、脂蛋白(α)。(3)認(rèn)知功能評(píng)定：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表[7]進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，量表共包括8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力，最高分為30分。MoCA作為一種初級(jí)篩查工具，篩查認(rèn)知功能項(xiàng)目較為全面，對(duì)MCI的靈敏度更高。MoCA評(píng)分<26分判定為MCI，校正教育程度，如受教育年限≤12年，則加1分；MoCA評(píng)分≥26分為非MCI。所有調(diào)查員均接受統(tǒng)一培訓(xùn)，在患者入組后采用規(guī)范統(tǒng)一的語(yǔ)言進(jìn)行MoCA量表評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)或M(QR)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，影響因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 149例未服用二甲雙胍T2DM患者一般特征 本研究納入的149例T2DM患者中，98例發(fā)生MCI，發(fā)生率為65.8%。其中男69例(46.3%)，女80例(53.7%)；年齡45～84(65.99±8.57)歲；文盲16例(10.8%)，小學(xué)15例(10.1%)，初中/中專92例(61.7%)，高中及以上26例(17.4%)；糖尿病病程(6.74±5.50)年；體質(zhì)指數(shù)為24.03(5.34)kg/m2。

2.2 未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的影響因素分析

2.2.1 影響未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的單因素Logistic回歸分析：以是否發(fā)生MCI為因變量(未發(fā)生=0；發(fā)生=1)，以年齡、文化程度、腰圍、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程、收縮壓、舒張壓、胱抑素C、24 h尿微量白蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、血清C肽(包括空腹、餐后0.5 h、餐后1 h、餐后2 h、餐后3 h)、總膽固醇、HDL-C、LDL、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、載脂蛋白A1B、脂蛋白(α)、同型半胱氨酸為自變量(文化程度賦值：文盲=1；小學(xué)=2；初中/中專=3；高中及以上=4，其余自變量為連續(xù)變量)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，文化程度、糖尿病病程、收縮壓、胱抑素C、總膽固醇、脂蛋白(α)均為未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的影響因素(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 影響未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的單因素Logistic回歸分析

2.2.2 影響未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的多因素Logistic回歸分析：以是否發(fā)生MCI為因變量(未發(fā)生=0；發(fā)生=1)，以單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的文化程度、糖尿病病程、收縮壓、胱抑素C、總膽固醇、脂蛋白(α)以及既往研究[8-9]中影響T2DM認(rèn)知障礙的年齡、半胱氨酸、HbA1c納入多因素Logistic回歸模型中，結(jié)果顯示，文化程度、胱抑素C、HbA1c是未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的影響因素，其中文化程度高是保護(hù)因素，胱抑素C、HbA1c升高是危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

隨著人口老齡化的日趨加重，糖尿病成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后嚴(yán)重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病。 Fei等[10]對(duì)我國(guó)8 213例65歲以上老年人進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T2DM患病率為13.5%，T2DM患者中AD和血管性癡呆的患病率分別為4.51%和3.65%。Kroner等[4]的研究也表明，糖尿病可能增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，T2DM是誘發(fā)癡呆的危險(xiǎn)因素之一，且與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。MCI是介于正常衰老與癡呆的中間狀態(tài)，其每年轉(zhuǎn)化成AD的可能性達(dá)10%～15%，而6年后的轉(zhuǎn)化率可高達(dá)80%[11]。目前，二甲雙胍是T2DM的一線口服藥物，但由于二甲雙胍對(duì)認(rèn)知障礙的影響尚不明確，因此本研究排除服用二甲雙胍的T2DM患者進(jìn)行研究。

本研究結(jié)果顯示，未服用二甲雙胍的T2DM患者M(jìn)CI的發(fā)生率為65.8%，稍高于國(guó)內(nèi)學(xué)者胡曼云等[8]的研究結(jié)果，這可能與研究對(duì)象不同有關(guān)。胡曼云等的研究對(duì)象為T(mén)2DM患者，而本研究為未服用二甲雙胍的T2DM患者。本研究結(jié)果還顯示，文化程度高是未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的保護(hù)性因素(P<0.05)，提示患者的文化程度越低，其發(fā)生MCI的可能性越高。Sun等[12]對(duì)臺(tái)灣19個(gè)城市的65歲以上老年人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，低文化程度與MCI的發(fā)生相關(guān)。此外，還有研究結(jié)果顯示，文化程度低是T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素[13-14]，與本研究結(jié)果一致。學(xué)習(xí)和腦力勞動(dòng)可對(duì)大腦產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)大腦細(xì)胞的成長(zhǎng)，增加神經(jīng)元之間突觸的發(fā)生與聯(lián)系，提高由衰老導(dǎo)致大腦功能下降的代償能力，從而減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。因此，應(yīng)培養(yǎng)T2DM患者接受新事物的能力，以及可鍛煉腦力的興趣愛(ài)好，如打麻將、打牌等，使其通過(guò)多動(dòng)手、多動(dòng)腦，增加與外界的交流，接收外界新信息，從而延緩大腦的衰老。

胱抑素C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率的標(biāo)志物，且優(yōu)于血肌酐。此外，還有研究顯示胱抑素C可調(diào)節(jié)認(rèn)知功能損害的臨床表現(xiàn)，且與神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)[15]。Tian等[16]也發(fā)現(xiàn)，胱抑素C參與了AD患者腦組織的淀粉樣沉積物的形成進(jìn)程。Sundel?f等[17]的研究表明胱抑素 C升高會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。以上研究說(shuō)明胱抑素C與AD存在一定關(guān)系。而本研究結(jié)果顯示，血清胱抑素C升高是未服用二甲雙胍的T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，胱抑素C每增加1 mg/L，T2DM患者發(fā)生MCI的概率增加70.31倍，這與其他學(xué)者研究結(jié)果相似[18]。

HbA1c可反映糖尿病患者近2～3個(gè)月的血糖水平情況。本研究結(jié)果顯示，HbA1c升高是未服用二甲雙胍T2DM患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。日本學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者的HbA1c升高與認(rèn)知功能下降有關(guān)[19]。這與既往國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相似[20-21]。有研究表明，血糖水平與認(rèn)知功能有關(guān),其中HbA1c升高提示患者近期血糖控制不佳，且血糖值大多高于正常水平[22-23]。而長(zhǎng)期的高血糖會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物生成等一系列生化作用對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用。有研究顯示AD患者腦中的異常蛋白存在糖基化終末產(chǎn)物[4]。同時(shí)，高血糖還可使線粒體將細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-23蛋白，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[24]。由此可知，持續(xù)的高血糖可能是導(dǎo)致T2DM患者認(rèn)知功能下降的原因。因此，應(yīng)對(duì)未服用二甲雙胍的T2DM患者做好全面健康教育，督促其按時(shí)用藥、控制飲食、堅(jiān)持鍛煉、持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖，保持血糖穩(wěn)定。

綜上所述，未服用二甲雙胍的T2DM患者M(jìn)CI的發(fā)生率較高，胱抑素C、HbA1c增高是其MCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而文化程度高是其保護(hù)因素。提高患者受教育程度、降低胱抑素C和HbA1c可能有助于延緩或避免MCI發(fā)生。但由于本研究樣本量及患者分布范圍具有一定局限性，因此研究結(jié)果可能存在偏倚，今后需進(jìn)一步增大樣本進(jìn)行研究驗(yàn)證。