早發(fā)性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的危險(xiǎn)因素及預(yù)后研究

張寧，張蓓茹，何平，于銳，白瑜，吳巖，張永哲

本研究意義：

本研究較其他相關(guān)研究增加了早發(fā)性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎（PDAP）與晚發(fā)性PDAP患者生存時(shí)間的對(duì)比，因本研究隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，大部分患者生存時(shí)間的終點(diǎn)事件為死亡和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)為血液透析，僅小部分患者截至隨訪時(shí)間仍進(jìn)行腹膜透析，因此對(duì)于對(duì)比早發(fā)性PDAP與晚發(fā)性PDAP患者的生存時(shí)間所造成的偏倚較小，結(jié)果更為可靠。經(jīng)過(guò)兩組患者生存時(shí)間的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，早發(fā)性PDAP患者的生存時(shí)間較晚發(fā)性PDAP患者明顯縮短，因此避免或延緩PDAP的發(fā)生時(shí)間對(duì)于改善腹膜透析患者預(yù)后具有重要意義。

腹膜透析操作簡(jiǎn)單、對(duì)殘腎功能具有保護(hù)作用，已經(jīng)成為終末期腎臟疾病的主要替代治療方式之一，尤其在中國(guó)接受腎臟替代治療患者中所占比例逐年上升［1］。盡管隨著連接系統(tǒng)、消毒措施、腹膜透析技術(shù)的改進(jìn)，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎（peritoneal dialysis associated peritonitis，PDAP）患病率呈下降趨勢(shì)，但仍然是導(dǎo)致患者腹膜功能喪失、殘余腎功能下降、退出腹膜透析的重要原因［2］。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查研究表明，腹膜透析患者行腹膜透析第1年的病死率較低，但在腹膜透析置管后3～6個(gè)月發(fā)生PDAP的風(fēng)險(xiǎn)要高于6～12個(gè)月［3］，而且研究報(bào)道腹膜透析并發(fā)早發(fā)性PDAP患者常伴有更高的失敗率及病死率［4-5］。盡管目前有很多觀察性研究評(píng)估了PDAP的危險(xiǎn)因素，但是針對(duì)早發(fā)性PDAP的相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)對(duì)在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行腹膜透析并發(fā)生PDAP的患者進(jìn)行回顧性分析，探討早發(fā)性PDAP的危險(xiǎn)因素及預(yù)后，以期指導(dǎo)臨床。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少發(fā)生1次PDAP；（2）針對(duì)PDAP接受系統(tǒng)治療；（3）規(guī)律隨訪至終點(diǎn)事件發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期間行腎移植。選取2008年1月—2016年6月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行腹膜透析并發(fā)生PDAP的患者116例，其中，男56例，女60例；年齡25～85歲，平均年齡（56.4±15.7）歲。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) PDAP診斷按照國(guó)際腹膜透析協(xié)會(huì)指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）有腹膜炎的癥狀和體征，如腹痛和/或透出液渾濁，伴或不伴發(fā)熱；（2）透出液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)〉100×106/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)〉0.50；（3）透出液培養(yǎng)有病原微生物生長(zhǎng)。符合以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為PDAP。根據(jù)PDAP首次發(fā)生時(shí)間將患者分為早發(fā)性PDAP組（發(fā)生在開(kāi)始腹膜透析的6個(gè)月內(nèi)）32例和晚發(fā)性PDAP組（發(fā)生在開(kāi)始腹膜透析的6個(gè)月后）84例。

1.3 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、是否合并糖尿病、高血壓、無(wú)尿、發(fā)生PDAP時(shí)是否違反無(wú)菌操作以及居住環(huán)境、文化程度、腹膜透析操作者。收集患者開(kāi)始腹膜透析1～3個(gè)月內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查資料（包括血肌酐、尿素氮、血鉀、血紅蛋白、清蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鈣、血磷以及甲狀旁腺激素等），計(jì)算平均值。

1.4 致病菌培養(yǎng) 留取無(wú)菌腹膜透析液（腹膜透析液留腹時(shí)間至少2 h以上）檢測(cè)PDAP首次發(fā)生的致病菌，留取的腹膜透析液分別注入2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)血培養(yǎng)瓶（需氧瓶和厭氧瓶）中，8～10 ml/瓶；采用BATEC 9240全自動(dòng)血液增菌培養(yǎng)儀（美國(guó)BD公司）培養(yǎng)監(jiān)測(cè)，陽(yáng)性報(bào)警后分離培養(yǎng)。致病菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃API和VITEK 2-COMPACT系統(tǒng)。

1.5 隨訪情況 對(duì)患者進(jìn)行隨訪，1次/月，主要內(nèi)容包括復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查以及記錄腹膜透析操作者、PDAP的發(fā)生次數(shù)、患者的轉(zhuǎn)歸情況、生存時(shí)間。患者隨訪終點(diǎn)事件包括死亡、長(zhǎng)久轉(zhuǎn)為血液透析或隨訪至2017年3月。PDAP轉(zhuǎn)歸包括好轉(zhuǎn)（指PDAP經(jīng)過(guò)有效治療后臨床癥狀消失，腹膜透析液澄清，白細(xì)胞計(jì)數(shù)〈100×106/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)〈0.50，病原學(xué)檢查陰性，且PDAP未復(fù)發(fā)或再發(fā)）、拔管和死亡（指PDAP相關(guān)性死亡，即患者因活動(dòng)性腹膜炎死亡，或因PDAP住院而死亡，或PDAP發(fā)生2周內(nèi)死亡）［7］。患者生存時(shí)間指開(kāi)始腹膜透析至終點(diǎn)事件發(fā)生。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸分析早發(fā)性PDAP的影響因素；中位生存時(shí)間比較采用Logrank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、合并糖尿病、高血壓、無(wú)尿、文化程度、隨訪情況、PDAP次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；早發(fā)性PDAP組違反無(wú)菌操作、居住環(huán)境為平房所占比例均高于晚發(fā)性PDAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者操作者情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者一般臨資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者血肌酐、尿素氮、血鉀、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；早發(fā)性PDAP組血紅蛋白、清蛋白水平均低于晚發(fā)性PDAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups

2.3 兩組致病菌情況比較 116例PDAP患者中，82例進(jìn)行了致病菌培養(yǎng)，59例培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，培養(yǎng)陽(yáng)性率為72.0%，其中，早發(fā)性PDAP組培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性14例，晚發(fā)性PDAP組培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性45例。兩組致病菌分布情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.982，P=0.612，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者腹膜透析液致病菌情況〔n（%）〕Table 3 Peritoneal dialysis fluid culture results in the two groups

2.4 早發(fā)性PDAP影響因素的二元Logistic回歸分析以是否發(fā)生早發(fā)性PDAP為因變量（賦值：是=1，否=0），以是否違反無(wú)菌操作（賦值：是=1，否=2）、居住環(huán)境（賦值：平房=1，樓房=2）、操作者（賦值：保姆=1，家屬=2，自己=3）、血紅蛋白、清蛋白水平作為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，違反無(wú)菌操作、居住環(huán)境為平房、低血紅蛋白和低清蛋白水平是早發(fā)性PDAP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況比較 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.488，P=0.475，見(jiàn)表5）。

表4 早發(fā)性PDAP影響因素的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic analysis of the risk factors for early-onset peritoneal dialysis associated peritonitis

表5 兩組治療轉(zhuǎn)歸情況〔n（%）〕Table 5 Treatment outcomes in the two groups

2.6 兩組患者生存率比較 截至隨訪終點(diǎn)，早發(fā)性PDAP組中位生存時(shí)間為24.0（11.2，36.8）個(gè)月，晚發(fā)性PDAP組為40.0（34.4，45.6）個(gè)月。Kaplan-Meier曲線分析顯示，早發(fā)性PDAP組中位生存時(shí)間短于晚發(fā)性PDAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.221，P=0.007，見(jiàn)圖1）。

圖1 兩組患者中位生存時(shí)間比較Figure 1 Comparison of median survival time between the two groups

3 討論

盡管PDAP發(fā)病率逐年下降，但是目前仍然是腹膜透析患者常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，是患者死亡和技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前有很多觀察性研究確定了患者或治療相關(guān)的PDAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，比如患者低教育程度、高齡、肥胖、合并糖尿病、居住環(huán)境、無(wú)菌觀念以及低蛋白血癥等［8-10］。而且有研究發(fā)現(xiàn)PDAP在開(kāi)始腹膜透析的早期更容易發(fā)生，來(lái)自BRAZPD研究提示發(fā)生首次PDAP的中位時(shí)間是6個(gè)月［8］，而在最近的一項(xiàng)納入3 525例腹膜透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)PDAP的高發(fā)時(shí)間是開(kāi)始腹膜透析后的2～5周和10～12周［11］。因此明確早發(fā)性PDAP的危險(xiǎn)因素將有利于在臨床中采取有效措施給予干預(yù)，改善腹膜透析患者的預(yù)后，這也是本研究的主要目的。

目前針對(duì)早發(fā)性PDAP尚無(wú)統(tǒng)一的定義，不同研究設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)不同，從開(kāi)始腹膜透析之后的90 d～12個(gè)月［12］。本研究將早發(fā)性PDAP定義在開(kāi)始腹膜透析后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的PDAP，與多項(xiàng)研究［13-14］的定義相同。

本研究結(jié)果顯示，違反無(wú)菌操作是早發(fā)性PDAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。無(wú)菌操作在腹膜透析過(guò)程中非常重要，無(wú)論在PDAP指南［6］，還是腹膜透析導(dǎo)管相關(guān)感染指南［15］均強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)無(wú)菌操作的培訓(xùn)和宣教。本院常規(guī)由專職護(hù)士針對(duì)準(zhǔn)備腹膜透析患者進(jìn)行無(wú)菌操作培訓(xùn)，但研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的患者仍有部分出現(xiàn)操作不規(guī)范，提示應(yīng)該定期對(duì)患者進(jìn)行再培訓(xùn)和考核，反復(fù)強(qiáng)化無(wú)菌操作的重要性，針對(duì)無(wú)菌操作進(jìn)行持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)，可能會(huì)有效降低早發(fā)性PDAP發(fā)生率。

另外本研究結(jié)果顯示，居住環(huán)境也是早發(fā)性PDAP的影響因素，與已有研究［12］結(jié)論相一致。居住平房常提示患者居住在較偏遠(yuǎn)地區(qū)，家居環(huán)境差、無(wú)獨(dú)立腹膜透析區(qū)域可能是導(dǎo)致早發(fā)性PDAP重要的原因，因此對(duì)患者進(jìn)行培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合具體居住條件給予針對(duì)性指導(dǎo)，幫助患者創(chuàng)造或改善操作環(huán)境。輔助進(jìn)行腹膜透析方式是否能夠增加PDAP的發(fā)生，目前結(jié)論并不一致。LOBBEDEZ等［16］研究發(fā)現(xiàn)，與本人進(jìn)行腹膜透析操作相比，輔助腹膜透析患者有更高的PDAP發(fā)生率，而XU等［17］單中心研究發(fā)現(xiàn)輔助腹膜透析包括家屬輔助和保姆輔助，并未增加PDAP發(fā)生率。本研究結(jié)果中，保姆進(jìn)行的輔助腹膜透析并非早發(fā)性PDAP的影響因素，但仍需要關(guān)注保姆進(jìn)行的輔助腹膜透析可能會(huì)增加早發(fā)性PDAP的風(fēng)險(xiǎn)，可能與保姆相對(duì)不固定、未接受相應(yīng)培訓(xùn)等有關(guān)，這也提示在患者管理中應(yīng)更多關(guān)注輔助腹膜透析，對(duì)于經(jīng)常更換操作人員的患者及其輔助人員應(yīng)重新進(jìn)行培訓(xùn)。

性別與早發(fā)性PDAP的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，不同研究結(jié)論不同。來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)研究提示男性是早發(fā)性PDAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］，然而一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)女性是發(fā)生PDAP的危險(xiǎn)因素［18］，但本研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)性別與早發(fā)性PDAP相關(guān)。目前研究提示糖尿病是發(fā)生PDAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］，可能與糖尿病患者常合并大量蛋白尿?qū)е碌偷鞍籽Y等因素相關(guān)，但也有針對(duì)早發(fā)性PDAP的研究并未發(fā)現(xiàn)糖尿病是其危險(xiǎn)因素［14］，本研究結(jié)果與之相同，因此可能需要進(jìn)一步評(píng)估糖尿病在早發(fā)性PDAP中的作用。

另外，本研究結(jié)果顯示，早發(fā)性PDAP組患者清蛋白水平明顯低于晚發(fā)性PDAP組，低清蛋白是早發(fā)性PDAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他研究［19-20］結(jié)果相同。清蛋白水平是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的標(biāo)志物，清蛋白低常提示營(yíng)養(yǎng)不良，而合并營(yíng)養(yǎng)不良的患者相較于營(yíng)養(yǎng)狀況正常的患者有較高的PDAP發(fā)生率［21］。因此在腹膜透析隨訪過(guò)程中要密切監(jiān)測(cè)清蛋白水平，分析原因，采取有效措施對(duì)可調(diào)控因素進(jìn)行干預(yù)，防治低蛋白血癥，減少患者PDAP的發(fā)生，尤其是降低早發(fā)性PDAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外貧血也是PDAP的危險(xiǎn)因素，同樣需要隨訪監(jiān)測(cè)并積極干預(yù)。

除分析早發(fā)性PDAP的危險(xiǎn)因素外，本研究還評(píng)估了早發(fā)性PDAP與晚發(fā)性PDAP的致病菌情況。因?yàn)椴糠只颊叩靥幤h(yuǎn)地區(qū)，無(wú)條件完善常規(guī)腹膜透析液致病菌培養(yǎng)，因此僅82例患者進(jìn)行致病菌培養(yǎng)，其中59例患者培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，培養(yǎng)陽(yáng)性率僅為72.0%，遠(yuǎn)低于腹膜透析相關(guān)指南所要求的80%［6］，與細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)差異以及培養(yǎng)前已使用抗生素等因素相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，早發(fā)性PDAP中致病菌革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌所占比例相當(dāng)，晚發(fā)性PDAP以革蘭陽(yáng)性球菌為主，兩組致病菌分布情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與其他研究結(jié)果不同。兩項(xiàng)研究評(píng)估了不同時(shí)期PDAP患者的致病菌，發(fā)現(xiàn)雖然早發(fā)性和晚發(fā)性PDAP均以革蘭陽(yáng)性球菌為主，但相對(duì)于晚發(fā)性PDAP，早發(fā)性PDAP患者更少歸因于革蘭陰性菌和真菌感染，考慮早發(fā)性PDAP發(fā)生可能更多與操作不當(dāng)相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP患者多于晚發(fā)性PDAP患者［14，22］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP患者違反無(wú)菌操作比例更高，但是未提示致病菌的差別，可能與本研究數(shù)據(jù)較少、部分患者未完善腹膜透析液培養(yǎng)有關(guān)，也可以解釋本研究隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP組患者有更高的PDAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步對(duì)PDAP的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)早發(fā)性、晚發(fā)性PDAP患者中，好轉(zhuǎn)均占主要比例，僅少數(shù)患者死亡，兩組PDAP轉(zhuǎn)歸情況無(wú)差別。但是早發(fā)性PDAP患者中位生存時(shí)間明顯短于晚發(fā)性PDAP。研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP是死亡的預(yù)測(cè)因子，首次發(fā)生PDAP的時(shí)間每晚1個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)下降3%［23］。中國(guó)的一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)早發(fā)性PDAP是老年腹膜透析患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［5］。而且可能由于早發(fā)性PDAP造成腹膜不可逆損傷，影響腹膜溶質(zhì)和水的清除，使更多患者退出腹膜透析［13］。這些結(jié)果也再次強(qiáng)調(diào)了采取有效措施預(yù)防早發(fā)性PDAP的重要意義。

本研究尚存在一些不足：（1）本中心雖已設(shè)立專職人員進(jìn)行每月定期電話隨訪及組織宣教活動(dòng)，但仍有部分患者中途退出隨訪，導(dǎo)致本研究的樣本量偏少，以及本研究為單中心研究，其研究結(jié)果可能不具有普遍性；（2）本研究中部分患者未能及時(shí)完善致病菌培養(yǎng)及培養(yǎng)陽(yáng)性率低，考慮與部分患者地處偏遠(yuǎn)地區(qū)，無(wú)條件完善常規(guī)致病菌培養(yǎng)有關(guān)，對(duì)于培養(yǎng)陽(yáng)性率偏低，考慮為部分患者在透出液培養(yǎng)前已應(yīng)用抗生素導(dǎo)致。

綜上所述，早發(fā)性PDAP患者生存時(shí)間短于晚發(fā)性PDAP患者，因此在臨床中應(yīng)積極預(yù)防早發(fā)性PDAP。違反無(wú)菌操作、低血紅蛋白以及低清蛋白是早發(fā)性PDAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并積極防治，避免或延緩PDAP的發(fā)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善患者預(yù)后。