左乙拉西坦對部分性癲癇患兒腦電圖和認知功能的影響研究

杜雅坤，陳芳，王磊，趙登艷，劉靜，孫素真

抗癲癇藥（AEDs）是目前控制癲癇最主要的治療方法，除控制癲癇發(fā)作外，也會產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，對神經(jīng)元的興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)有抑制作用，從而影響大腦的認知功能［1］。智力測試，一直是檢測AEDs對認知功能影響的首選方法，其中智力測試得分與認知功能呈正相關(guān)［2］。腦電波分析是一種簡單而客觀的方法，其代表了大腦的功能狀態(tài)，可以評估AEDs的療效，并揭示其對認知功能的影響［3-4］。左乙拉西坦（LEV）是一種新型廣譜AEDs，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其可用于4歲以上部分性癲癇患兒，國外學(xué)者認為其用于0～16歲各年齡段兒童的安全性和臨床療效方面均是肯定的［5］。在癲癇發(fā)作的控制中，除了療效等同于傳統(tǒng)的AEDs外，還有更好的耐受性和良好的認知方面影響［6-8］。對患者進行認知測試始終未出現(xiàn)負面影響，甚至有些研究顯示有改善［9］。本研究與奧卡西平（OXC）比較，探討LEV單藥治療部分性癲癇發(fā)作臨床療效、腦電圖（EEG）放電數(shù)量、背景活動改變和智力測試，并將腦電波分析、智力測試與認知功能聯(lián)系起來。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡2個月～13歲，男女不限；（2）至少2次非誘發(fā)或反射性發(fā)作，2次發(fā)作相隔24 h以上［10］；（3）臨床和EEG確診、分類明確的癲癇發(fā)作；（4）單藥治療；（5）視頻腦電圖（Video-EEG）未監(jiān)測到抽搐發(fā)作，但臨床癥狀和EEG符合部分性癲癇發(fā)作間期特征；（6）患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合臨床納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）智力運動發(fā)育落后，原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，遺傳代謝病等；（3）合并心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重病變；（4）聯(lián)合用藥；（5）EEG監(jiān)測到2種及以上發(fā)作形式的癲癇綜合征。選取2014年12月—2017年12月河北省兒童醫(yī)院門診和病房診治的部分性癲癇患兒100例。采用隨機數(shù)字表法將其分成對照組和觀察組，各50例。本研究經(jīng)河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組：給予OXC（北京諾華制藥有限公司，注冊證號：H20130016，規(guī)格：0.15 g/片）口服治療，起始劑量為5～10 mg·kg-1·d-1，每隔1周增加 5～10 mg·kg-1·d-1，維持劑量為 20～30 mg·kg-1·d-1，最大劑量為900 mg/d，2次/d。觀察組給予LEV〔比利時優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司，注冊證號：H20160254，規(guī)格：500 mg/片〕口服治療，起始劑量為10 mg·kg-1·d-1；第 2周開始每周增加 5～10 mg·kg-1·d-1，持續(xù)3～4周達到維持劑量，維持劑量為20～40 mg·kg-1·d-1，2 次 /d。

1.3 檢查內(nèi)容

1.3.1 基本資料 記錄患兒的基本資料，包括性別、年齡、發(fā)作類型。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出結(jié)合EEG檢查將癲癇發(fā)作分為：部分性起源、全面性起源和未知起源的癲癇發(fā)作。其中部分性起源的癲癇發(fā)作包括無意識喪失的發(fā)作（部分強直發(fā)作、部分陣攣發(fā)作、部分肌陣攣發(fā)作、部分感覺發(fā)作等）；有意識喪失的發(fā)作（自動癥、過度運動、情感發(fā)作等）；部分繼發(fā)全面性發(fā)作［11］。

1.3.2 EEG檢查 于治療前和治療后3～6個月采用EEG-1200C數(shù)字化視頻腦電圖儀（日本光電工業(yè)株式會社）監(jiān)測所有患兒EEG，監(jiān)測時間為4 h/次或15 h/次。記錄患兒治療前后EEG發(fā)作間期癲癇樣放電（IEA）。根據(jù)治療前后無偽差、基線平穩(wěn)狀態(tài)的EEG，選取其中30 s，運用腦電圖儀自帶分析軟件，將數(shù)據(jù)進行快速傅立葉變換，計算δ、θ、α、β波段相對功率，Δα/Δβ波段相對功率=治療后α/β波段相對功率-治療前α/β波段相對功率。根據(jù)患兒非快速眼動睡眠（NREM）期放電時間與全部NREM期時間的比值，計算放電指數(shù)。

1.3.3 智力測試 于治療前和治療3～6個月后采用韋氏兒童智力測試量表（WISC）進行測試，WISC包括語言測試量表和操作測試量表2部分，語言測試量表包括知識、分類、算術(shù)、詞匯、領(lǐng)悟、數(shù)字廣度，操作測試量表包括填圖、圖片排列、木塊圖、圖形拼湊、編碼［12］。分別統(tǒng)計語言測試量表分（共6項，最高95分）、操作測試量表分（共5項，最高95分）和總量表分（共11項，最高190分），采用WISC專業(yè)軟件分析相應(yīng)的語言智商（VIQ，最高159分）、操作智商（PIQ，最高159分）和總智商（FIQ、最高171分），并計算ΔFIQ=治療后FIQ-治療前FIQ。

1.3.4 評價指標(biāo) 依據(jù)發(fā)作頻率評價臨床治療效果：加重為發(fā)作頻率減少≤25%，無效為發(fā)作頻率減少26%～49%，有效為發(fā)作頻率減少≥50%，完全控制為發(fā)作頻率減少100%，總臨床有效率=（完全控制例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%［13］。依據(jù)治療后有無發(fā)作間期IEA評價EEG，正常為IEA完全消失，明顯好轉(zhuǎn)為IEA減少≥50%，好轉(zhuǎn)為IEA減少25%～49%，無變化為IEA減少〈25%或增加，總EEG有效率=（正常例數(shù)+明顯好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%［14］。依據(jù)FIQ劃分智力等級，120～129為超常，110～119為高于平常，90～109為平常，80～89為中下，70～79為邊界，50～69為輕度智力低下，35～49為中度智力低下，≤34為重度智力低下［15］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；放電指數(shù)、腦電波相對功率改變與智力測試的相關(guān)性采用Spearman或Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 100例患兒中，男60例，女40例；年齡2個月～13歲，平均年齡（6.5±3.8）歲；發(fā)作類型：部分強直發(fā)作9例，部分陣攣發(fā)作5例，部分肌陣攣發(fā)作4例，部分感覺發(fā)作12例，自動癥14例，過度運動13例，情感發(fā)作7例，部分繼發(fā)全面性發(fā)作36例。兩組患兒性別、年齡和發(fā)作類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05，見表1）。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患兒治療效果比較 對照組總臨床有效率為86.0%（43/50），觀察組總臨床有效率為82.0%（41/50）。兩組總臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.128，P=0.720，見表2）。

表2 兩組不同發(fā)作類型患兒的治療效果〔n（%）〕Table 2 The therapeutic effect of two groups of children with various types of seizures

2.3 兩組患兒IEA變化情況比較 觀察組總EEG有效率為78.0%（39/50），高于對照組的52.0%（26/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.429，P=0.006，見表3）。

2.4 兩組患兒治療前后腦電波相對功率比較 治療前兩組患兒δ、θ、α、β波段相對功率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患兒α波段相對功率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組δ、θ波段相對功率低于對照組，β波段相對功率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后δ、θ波段相對功率低于治療前，α波段相對功率高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組患兒治療后β波段相對功率低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后β波段相對功率高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表3 兩組患兒IEA變化情況〔n（%）〕Table 3 IEA changes in two groups of children

表4 兩組患兒治療前后腦電波相對功率比較（）Table 4 Comparison of electroencephalogram relative power between two groups before and after treatment

表4 兩組患兒治療前后腦電波相對功率比較（）Table 4 Comparison of electroencephalogram relative power between two groups before and after treatment

對照組 50 19.0±4.4 18.2±3.1 3.922 〈0.001 23.5±4.4 22.5±4.5 9.474 〈0.001觀察組 50 19.4±1.2 16.4±2.2 10.930 〈0.001 23.7±6.6 20.1±5.2 11.870 〈0.001 t值 0.844 3.509 0.287 3.491 P值 0.401 0.001 0.775 0.001對照組 27.2±4.5 29.3±5.4 14.000 〈0.001 11.9±4.7 11.5±3.4 2.837 0.007觀察組 26.3±2.4 32.8±5.1 13.720 〈0.001 10.5±3.0 14.0±7.9 8.387 〈0.001 t值 1.305 1.414 1.968 3.012 P值 0.195 0.160 0.052 0.003

2.5 兩組患兒治療前后智力測試比較 治療前兩組患兒VIQ、PIQ、FIQ比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組患兒VIQ、PIQ、FIQ高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后VIQ、PIQ、FIQ高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患兒治療前后智力測試比較（）Table 5 Comparison of intelligence test between two groups before and after treatment

表5 兩組患兒治療前后智力測試比較（）Table 5 Comparison of intelligence test between two groups before and after treatment

注：VIQ=語言智商，PIQ=操作智商，F(xiàn)IQ=總智商

對照組 50 98.6±5.2 102.2±6.1 6.382 〈0.001 95.8±2.4 101.0±6.1 12.210 〈0.001 98.3±2.0 103.2±5.1 10.100 〈0.001觀察組 50 99.1±4.1 109.8±2.0 14.950 〈0.001 94.6±2.0 108.3±0.9 36.110 〈0.001 98.3±1.1 109.4±1.2 30.020 〈0.001 t值 0.613 8.209 1.522 8.121 0.009 8.257 P值 0.541 〈0.001 0.131 〈0.001 0.993 〈0.001

2.6 觀察組EEG放電指數(shù)、腦電波相對功率改變與智力測試的相關(guān)性分析 觀察組EEG放電指數(shù)為10.0（0，21.0），ΔFIQ為（11.2±1.1），Δα波段相對功率為（6.5±2.5），Δβ波段相對功率為（3.5±3.0）。觀察組FIQ與EEG放電指數(shù)呈負相關(guān)（rs=-0.286，P＜0.05，見圖1），ΔFIQ與Δα波段相對功率、Δβ波段相對功率均呈正相關(guān)（r=0.285，P＜0.05；r=0.296，P＜0.05，見圖 2、3）。

3 討論

LEV屬于吡咯烷類衍生物，作用機制與γ-氨基丁酸（GABA）受體敏感性有關(guān)，主要靶點位于中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2A［16］；通過有效阻斷電壓依賴性鈉離子通道，對鈣離子通道也有輕微的阻滯作用，減少癲癇樣放電指數(shù)，縮短放電持續(xù)時間［17］，有較強的控制癲癇發(fā)作作用。研究顯示可通過抑制患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，達到抑制IEA，改善認知功能的作用［18-19］。

LEV是目前國內(nèi)外公認有效的部分性癲癇發(fā)作添加治療藥物［5，20］，但單藥治療的依據(jù)是有限的。本研究對照組總臨床有效率為86.0%，觀察組總臨床有效率為82.0%，LEV和OXC單藥在短期控制癲癇發(fā)作頻率上無明顯差異。兩組藥物對IEA均有明顯的抑制作用。LEV較OXC對IEA的抑制作用更顯著，對照組、觀察組治療后總EEG有效率分別為52.0%、78.0%，與以往報道［21］一致。本研究短期LEV治療誘導(dǎo)α波段相對功率和β波段相對功率加快，δ波段相對功率和θ波段相對功率減慢，這與CHO等［22］報道一致，但有研究證實LEV對癲癇患兒腦電波相對功率和認知影響不大［19，23］。本研究智力測試顯示，LEV與OXC治療后的VIQ、PIQ和FIQ均得到明顯改善?？赡茉蚴潜狙芯课词珍浤X發(fā)育障礙和結(jié)構(gòu)異?；純?，在癲癇發(fā)作后迅速控制避免因反復(fù)發(fā)作和長期控制不當(dāng)導(dǎo)致的腦損傷，而且年齡越小，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可塑性強，修復(fù)能力更強。本研究結(jié)果顯示LEV可提高認知功能，與國內(nèi)外研究［24-25］一致。

圖1 觀察組EEG放電指數(shù)與FIQ關(guān)系的散點圖Figure 1 Scatter plot of relationship between EEG discharge index and FIQ in observation group

圖2 觀察組Δα波段相對功率與ΔFIQ關(guān)系的散點圖Figure 2 Scatter plot of relationship between Δα band relative power and ΔFIQ in observation group

圖3 觀察組Δβ波段相對功率與ΔFIQ關(guān)系的散點圖Figure 3 Scatter plot of relationship between Δβ band relative power and ΔFIQ in observation group

EEG檢測腦代謝、缺血缺氧及神經(jīng)功能異常的靈敏度較高［26］，任何造成腦血流改變或神經(jīng)元氧化、糖原攝取障礙等腦損傷，均可能使EEG背景節(jié)律減慢［27］。對58例早期帕金森?。≒arkinson's disease，PD）患者腦電波相對功率分析發(fā)現(xiàn)，局部病變腦區(qū)出現(xiàn)背景節(jié)律減慢，快波段下降，慢波段增加，同時β波段下降與病情嚴(yán)重程度有關(guān)［28］。

因此，EEG背景節(jié)律減慢是腦缺血、功能障礙的指標(biāo)，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物中毒的常見特征。傳統(tǒng)的AEDs治療使EEG背景節(jié)律顯著減慢，出現(xiàn)α波段活動減少，δ、θ波段活動增加［29-30］，這可能會導(dǎo)致認知功能惡化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用。通過智力測試和EEG分析發(fā)現(xiàn)背景快波段增加和慢波段減少，詮釋了新型AEDs在注意力和語言方面的積極作用，同時不會引起認知功能障礙［5，31-33］。本研究結(jié)果顯示，EEG放電指數(shù)與智力測試呈負相關(guān)，背景活動改變與智力測試呈正相關(guān)。另外，健康志愿者短期進行LEV治療未引起任何EEG指標(biāo)改變［34］。EEG背景節(jié)律與癲癇患者的認知功能密切相關(guān)［35］，不同波段相對功率對認知功能的影響不同，研究證明輕度認知功能障礙（MCI）患者EEG背景節(jié)律慢化，α、β波段相對功率比下降，δ、θ波段相對功率比升高［36-37］。以往研究顯示通過認知功能訓(xùn)練后β波段升高，患者心情愉悅，注意力集中，學(xué)習(xí)效率高，可見β波段與復(fù)雜的認知過程有關(guān)［38-39］。因此，EEG背景的快波段加快驗證了LEV的正效應(yīng)。研究探討89例癲癇患兒EEG與認知活動的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，認知結(jié)果與EEG IEA頻率及慢波程度呈負相關(guān)［40］。

本研究局限性為部分性癲癇患兒發(fā)作類型有限，樣本范圍小，隨訪時間短，刪除了明顯腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常的患兒，未與正常受試者進行比較，結(jié)果僅供臨床醫(yī)師選藥時參考，更廣泛、大樣本、多中心、深入地進一步研究LEV治療效果值得期待。

綜上所述，LEV單藥治療兒童各類型部分性癲癇發(fā)作均有效，在改善EEG放電指數(shù)、背景活動和認知方面療效顯著，部分性癲癇患兒神經(jīng)電生理指標(biāo)改變與認知功能改善相關(guān)。