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    阿瑞吡坦的合成

    2019-05-21 04:52:38王新軍王珂瑋朱慧峰王慰
    中國新技術(shù)新產(chǎn)品 2019年5期

    王新軍 王珂瑋 朱慧峰 王慰

    摘 要:以肼基甲酸甲酯為起始原料與氯乙腈進(jìn)行加成反應(yīng)得到2,2-氯-1-亞胺乙基肼甲酸甲酯,與(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成(Z)-2-[1-氨基-2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉代]亞乙基]聯(lián)氨甲酸甲酯,再經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)得到阿瑞吡坦粗品,而后經(jīng)過精制得到阿瑞吡坦精制品,總收率約為50 %。

    關(guān)鍵詞:阿瑞吡坦;止吐劑;關(guān)鍵中間體

    中圖分類號(hào):R94 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    0 引言

    阿瑞吡坦(Aprepitant 1),化學(xué)名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基,是由美國默克(merck)公司研發(fā)的第一個(gè)神經(jīng)激肽1(NK1)受體阻滯劑,通過與NK1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外周)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用。2003年美國FDA批準(zhǔn)上市,劑型為膠囊劑,商品名為Emend?,規(guī)格有40 mg、80 mg、125 mg。此外,本品也在德國、英國、法國、瑞典、加拿大、韓國、葡萄牙、日本、西班牙、荷蘭和希臘等國上市。

    我們發(fā)現(xiàn)制備Ⅰ的關(guān)鍵步驟是制備關(guān)鍵中間體,而后通過關(guān)鍵中間體合成阿瑞匹坦。目前,關(guān)鍵中間體在國內(nèi)已有42家生產(chǎn),供應(yīng)量充足,因此我們通過加成自制中間體I,而后與關(guān)鍵中間體(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽經(jīng)過取代、環(huán)合、精制合成目標(biāo)產(chǎn)物阿瑞匹坦。

    阿瑞匹坦的擬定合成路線,如圖1所示。

    1 2-氯-1-亞胺乙基肼甲酸甲酯的合成

    向20 L的玻璃反應(yīng)釜中加入氯乙腈(荊門市熊興化工有限公司,純度≥99.50 %,工業(yè)級(jí))0.813 kg(10.77 mol),甲醇5.70 kg,攪拌狀態(tài)下,降溫至0~5 ℃,加入甲醇鈉15.0 g,加入冰乙酸17.0 g,肼基甲酸甲酯(山東柯林維爾化工有限公司,純度≥99.0 %,工業(yè)級(jí))(SM1)0.926 kg(10.28 mol),升溫至回流,保溫反應(yīng)約1 h,薄層監(jiān)控(展開劑:乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)SM1反應(yīng)完全,停止反應(yīng)。

    常壓濃縮,得到黏稠狀固體,加入二氯甲烷1.80 kg,降溫至0~5 ℃,保溫1 h,甩濾,40 ℃~45 ℃鼓風(fēng)干燥4 h以上,得到類白色固體1.367 kg,摩爾收率:80.31 %,純度95.20 %(HPLC,面積歸一化法),1HNMR(DMSO):3.7(S,3H,CH3),4.1(S,2H,CH2),6.3(s,2H,NH2),9.5(s,1H,NH)(活潑H)。

    2 (Z)-2-[1-氨基-2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉代]亞乙基]聯(lián)氨甲酸甲酯的合成

    向50 L的反應(yīng)釜中加入粉碎的無水碳酸鉀3.33 kg,二甲基亞砜4.91 kg,二甲苯7.03 kg,攪拌0.5 h,d 攪拌狀態(tài)下,加入(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽(中山亦安泰醫(yī)藥科技有限公司,純度≥99.0 %,工業(yè)級(jí))(SM3)3.27 kg,降溫至10 ℃~15 ℃,0.5 h內(nèi)分批加入1.36 kg中間體Ⅰ,加畢,升溫至25 ℃~30 ℃,保溫反應(yīng)約1 h,薄層監(jiān)控(展開劑:乙酸乙酯)SM3反應(yīng)完全,反應(yīng)完畢,向反應(yīng)體系中加入純化水16.35 kg,二甲苯11.25 kg,升溫至35 ℃~40 ℃,保溫0.5 h,靜置分層,水相棄去,有機(jī)相用約40 ℃的純化水(16.35 kg×2)洗滌,再用約40 ℃飽和氯化鈉溶液(16.35 kg×1)洗滌,洗滌完畢,水相棄去,有機(jī)相用無水硫酸鎂1.63kg干燥3小時(shí)以上,壓濾,濾液減壓(P≤-0.085 MPa,T=70 ℃~80 ℃)濃縮至原有溶液的約1/3,降溫至0~5 ℃,保溫析晶6 h以上,甩濾,濾餅用0~5 ℃二甲苯(0.50 kg×3)洗滌,80 ℃~90 ℃鼓風(fēng)干燥12 h以上,得到類白色固體3.50 kg,摩爾收率:82.50 %。純度97.20 %(HPLC,面積歸一化法)1HNMR(DMSO):1.55(d,3H,CH3),2.59(dt,1H,CH2),3.3(d,1H,CH2),3.50(d,j =2.64,1H,CH),3.8(d,3H,CH3),4.35(d,j =2.8 ,CH,1H),5.5(dt,1H,CH2),7.0(t, CH,3H),7.2(s,4H,4×CH),7.6(s,1H,NH),7.85(s,CH,1H),4.9(s,1H,NH2),

    3 阿瑞匹坦粗品的制備(關(guān)環(huán)反應(yīng))

    向20 L的反應(yīng)釜中加入中間體Ⅱ3.50 kg,二甲苯6.00 kg,攪拌狀態(tài)下,升溫至110 ℃,保溫反應(yīng)約4 h,薄層監(jiān)控(展開劑:乙酸乙酯)中間體Ⅱ反應(yīng)完全,停止反應(yīng),降溫至20 ℃~25 ℃,甩濾,濾餅用0 ℃~5 ℃的二氯甲烷(0.50 kg×3)洗滌,40 ℃~45 ℃鼓風(fēng)干燥4 h以上,得到白色粉末2.64 kg。摩爾收率:79.95 %,純度99.20 %(HPLC,面積歸一化法)。

    4 阿瑞匹坦粗品的精制

    向50 L的反應(yīng)釜中加入阿瑞匹坦粗品2.60 kg,甲醇20.60 kg(26.00 L),在攪拌狀態(tài)下,升溫至澄清,加入活性炭78.0 g,升溫至回流,保溫1 h,壓濾,濾餅用甲醇(0.50 kg×3)洗滌,洗滌完畢,濾液自然降溫,35 ℃~40 ℃時(shí)加入晶種21.0 g,降溫,20 ℃~25 ℃開始滴加14.00 kg純化水,1 h內(nèi)滴畢,降溫,0~5 ℃保溫析晶2 h,甩濾,濾餅用純化水(1.00 kg×3)洗滌,真空(P≤-0.085 Mpa,T=60 ℃~70 ℃)干燥10 h以上。得到白色固體2.48 kg,純度:99.75 %,摩爾收率:95.38 %,晶型為Ⅰ晶。

    IR(KBr)v(cm-1):3360,3172,2978,2944,2895,2835,1710,1630,1510,1466,1342,1224,1190,835,707;1HNMR(DMSO):1.36(d,3H,CH3),2.41(dt, 1H,CH2),2.77(d,1H,CH2),2.86(d, 1H,CH2),3.39(d, 1H,CH2),3.50(d, 1H,CH),3.64(dd, 1.32,1H,CH2),4.14(td, CH2,1H),4.35(d, CH,1H),4.96(q, CH,1H),7.09(t, CH,2H),7.38(s,2H,2×CH),7.52(s, 2H,2×CH),7.85(s,CH,1H),11.29(s,1H,NH),11.40(s,1H,NH)(活潑H),MS(m/z): 535 [M+H],557[M+Na],比旋度:+67.53。

    檢測(cè)設(shè)備:IR(Agilent cary 630),質(zhì)譜(Agilent 6120),液相(Agilent 1260),自動(dòng)旋光儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司,WZZ-2S),核磁(Bruker BioSpin GmbH Fourier 300HD)

    5 結(jié)論

    選定路線合成步驟短,反應(yīng)條件溫和,后處理簡(jiǎn)單,最終產(chǎn)品無須柱色譜分離。反應(yīng)過程中用甲醇、二甲苯做溶劑,后處理用二氯甲烷等做溶劑,這些溶劑毒性小,反應(yīng)總收率到50 %左右,整個(gè)生產(chǎn)過程操作簡(jiǎn)便,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

    參考文獻(xiàn)

    [1]馬禮寬,單曉燕,時(shí)惠麟.阿瑞吡坦合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(12):951-953.

    [2]Pye PJ,Rossen K, Weissman SA,etal.Crystallization induced diastereoselection: asymmetric synthesis of substance P inhibitors [J].Chemistey,2002,8(6):1372-1376.

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