玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察

高瑞瑩 李仕永 陳暉 牛文哲

自1972年Hayreh[1]統(tǒng)一了“視盤血管炎”的命名以來(lái)，國(guó)內(nèi)外很多研究[2-3]對(duì)本病進(jìn)行了探討，Hayreh把本病分為兩型[1]，Ⅰ型為視盤水腫型，為篩板前區(qū)睫狀血管炎癥，對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感；Ⅱ型為視盤中央靜脈阻塞型，為視盤表面輻射狀毛細(xì)血管和篩板后視網(wǎng)膜中央靜脈炎癥，部分Ⅱ型病例對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性目前仍存有爭(zhēng)議，若出現(xiàn)視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)及虹膜新生血管者需行眼底激光治療[4]。吳連井等[5]報(bào)道部分Ⅱ型視盤血管炎對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感。陸秉文等[6]于2014年10月曾報(bào)道1例Ⅱ型視盤血管炎患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療4個(gè)月后黃斑區(qū)仍存在水腫，后給予玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗1個(gè)月后復(fù)查眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)顯示黃斑水腫消退。Salam 等[7]研究長(zhǎng)期的黃斑水腫會(huì)引起光感受器細(xì)胞凋亡，而導(dǎo)致視力不可逆的喪失?；谝陨涎芯?，我們將2013年4月至2017年6月就診于我科的36例(36眼)Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫患者分為2組，分別給予雷珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療及單純糖皮質(zhì)激素治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年4月至2017年6月就診于我科的36例(36眼)Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫患者，所有患者從發(fā)病到我院就診的時(shí)間在3～14 d內(nèi)，所有患者均為單眼發(fā)病，36例患者被隨機(jī)分為2組，聯(lián)合組17例和單純組19例。其中，聯(lián)合組男11例，女6例，年齡16～38(31.52±4.78)歲；單純組男12例，女7例，年齡17～36(33.37±5.12)歲。患者入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均為首次發(fā)病，治療前經(jīng)FFA和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)確診為Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫[8]；(2)所有患者在接受我科治療前未接受過(guò)全身糖皮質(zhì)激素、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 藥物或曲安奈德玻璃體注射及其他任何藥物治療；(3)所有患者未接受過(guò)視網(wǎng)膜激光治療；(4)所有患者入選時(shí)排除肝腎功能異常、排除全身及局部手術(shù)禁忌證，排除既往其他眼部疾病，排除激素使用禁忌證；(5)所有患者及家屬對(duì)治療方案知曉認(rèn)同并簽署治療同意書(shū)。

1.2 治療方法聯(lián)合組患者到我院經(jīng)檢查確診為Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫后即給予潑尼松片口服，初始劑量1 mg·kg-1·d-1，每5～7 d減量10 mg，3～6周后減至小劑量至每天20～30 mg，維持治療半年，半年后每3 d減量5 mg直至停藥，另外聯(lián)合組患者到我院經(jīng)檢查確診為Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫即給予5 g·L-1鹽酸左氧氟沙星滴眼液(可樂(lè)必妥，參天制藥，每天4次) 滴眼3 d后即行雷珠單抗玻璃體注射，17例聯(lián)合組患者均給予1次雷珠單抗玻璃體注射。

單純組患者到我院經(jīng)檢查確診為Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫后即給予潑尼松片口服，初始劑量 1 mg·kg-1·d-1，每5～7 d減量10 mg，3～6周后減至小劑量至每天20～30 mg，維持治療半年，半年后每3 d減量5 mg直至停藥。其中單純組中有3例患者經(jīng)治療后3個(gè)月時(shí)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)均大于400 μm，選擇給3例患者行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗，后繼續(xù)口服小劑量潑尼松片方法不變，3例患者隨診至6個(gè)月時(shí)CRT恢復(fù)到正常水平，期間2例患者行1次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗，1例患者行2次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗，因3例患者在病程中改變了治療方案，3例患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)及CRT未計(jì)入結(jié)果。

玻璃體注射操作由同一術(shù)者完成，手術(shù)在無(wú)菌層流手術(shù)室進(jìn)行，并嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作原則，患者取平臥位，術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)滴鹽酸奧布卡因眼液(參天制藥) 表面麻醉3次，間隔5 min，常規(guī)消毒鋪巾，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，BSS液沖洗結(jié)膜囊，5 g·L-1聚維酮碘(點(diǎn)而康，上海利康消毒高科技有限公司) 消毒結(jié)膜囊 90 s，BSS液沖洗結(jié)膜囊，在顳上方距角膜緣4.0 mm睫狀體平坦部行玻璃體內(nèi)緩緩注入0.05 mL(0.5 mg)雷珠單抗(美國(guó)諾華公司生產(chǎn)，每瓶0.2 mL)，拔出針頭后無(wú)菌濕棉簽按壓創(chuàng)口1～2 min，注射部位避開(kāi)結(jié)膜血管區(qū)。術(shù)畢，妥布霉素地塞米松眼膏(美國(guó)愛(ài)爾康)涂眼，敷料包蓋。術(shù)后所有患者手術(shù)室觀察0.5～2.0 h，患者未出現(xiàn)血壓異常及全身不適反應(yīng)。治療期間給予36例患者胃保護(hù)劑和鈣片，之后未再使用其他藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)記錄所有患者治療前的眼底表現(xiàn)、BCVA、眼壓、OCT和FFA。記錄所有患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月隨診時(shí)的眼底表現(xiàn)(視盤充血水腫是否減輕、黃斑區(qū)水腫滲出是否吸收等)、BCVA、眼壓和OCT，并觀察全身與局部并發(fā)癥情況。以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量患者的BCVA(統(tǒng)計(jì)分析時(shí)換算為logMAR視力)。OCT時(shí)記錄同一位置CRT。術(shù)后所有患者隨訪至少6 個(gè)月。

1.4 黃斑水腫變化判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)治療前及治療后的OCT檢查結(jié)果判斷黃斑水腫的變化情況。判斷標(biāo)準(zhǔn)為：黃斑水腫無(wú)改善：OCT顯示CRT無(wú)明顯變化；黃斑水腫消退：OCT顯示CRT降低或正常；黃斑水腫復(fù)發(fā)：OCT顯示CRT較前一次增高。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后BCVA情況以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量患者的BCVA。聯(lián)合組17例患者治療后1個(gè)月的BCVA與治療前的BCVA、治療后3個(gè)月的BCVA與治療后1個(gè)月的BCVA組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均為P<0.05)，治療后6個(gè)月的BCVA與治療后3個(gè)月的BCVA組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。單純組16例患者治療后 1 個(gè)月的BCVA與治療前的BCVA、治療后3 個(gè)月的BCVA與治療后1 個(gè)月的BCVA、治療后6個(gè)月的BCVA與治療后3個(gè)月的BCVA組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均為P<0.05)。兩組患者BCVA組間比較：兩組患者治療前的BCVA組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的BCVA組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患者BCVA組內(nèi)、組間比較表明：聯(lián)合組和單純組BCVA在治療后 1個(gè)月均有提高，聯(lián)合組BCVA在治療后3個(gè)月達(dá)到最佳，單純組BCVA在6個(gè)月達(dá)到最佳，在治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上BCVA聯(lián)合組優(yōu)于單純組。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的BCVA比較

組別治療前BCVA/logMAR治療后BCVA/logMAR1個(gè)月3個(gè)月 6個(gè)月聯(lián)合組0.96±0.330.46±0.190.32±0.120.30±0.14單純組0.92±0.360.71±0.240.50±0.180.42±0.11F值2.17614.76311.9456.547P值>0.05<0.05<0.05<0.05

2.2 兩組治療前后CRT情況比較聯(lián)合組16例患者在治療后 1 個(gè)月的CRT與治療前的CRT、治療后3個(gè)月的CRT與治療后1個(gè)月的CRT組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，治療后6個(gè)月的CRT與 治療后3個(gè)月的CRT組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。16例單純組患者在治療后1個(gè)月的CRT與治療前的CRT、治療后3個(gè)月的CRT與治療后1個(gè)月的CRT、治療后6個(gè)月的CRT與治療后3個(gè)月的CRT組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患者CRT組間比較：兩組患者治療前的CRT組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1個(gè)月的CRT、3個(gè)月的CRT組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，治療后6個(gè)月的CRT組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者CRT組內(nèi)、組間比較表明：聯(lián)合組和單純組在治療后 1個(gè)月黃斑水腫均有明顯減輕，聯(lián)合組在治療后3個(gè)月時(shí)CRT接近正常，單純組CRT在治療后6個(gè)月時(shí)接近正常(見(jiàn)表2)。

表2 兩組患者治療前后的CRT比較

組別治療前CRT/μm治療后CRT/μm1個(gè)月3個(gè)月 6個(gè)月聯(lián)合組654.35±80.84357.69±76.32251.67±75.43244.29±70.91單純組636.48±96.26456.37±80.59349.87±64.82247.83±60.46F值 2.95610.6738.7651.942P值 >0.05<0.05<0.05>0.05

2.3 兩組患者其他并發(fā)癥比較兩組患者在治療期間未觀察到高眼壓、新生血管性青光眼、白內(nèi)障、眼底出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)與藥物相關(guān)的眼部和全身并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

視盤血管炎又稱為青年型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，部分Ⅱ型病例對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感[5-6，9]，Ⅱ型視盤血管炎和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞一樣，患眼玻璃體內(nèi)VEGF水平升高，VEGF及其受體的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障破壞，血管通透性增加致黃斑水腫，使患者視力嚴(yán)重下降，長(zhǎng)期的黃斑水腫勢(shì)必導(dǎo)致不可逆的視功能損害[6，10]。

目前抗VEGF藥物已應(yīng)用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫的治療中，并取得了明顯的療效[11-12]。研究表明玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可以有效降低VEGF的濃度，減輕視網(wǎng)膜和黃斑區(qū)的水腫[13]。雷珠單抗是重組人源化抗VEGF單克隆抗體片段，可與VEGF所有異構(gòu)體結(jié)合并使其失活，降低血管通透性，減輕視網(wǎng)膜和黃斑水腫。雷珠單抗于2006年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療濕性老年性黃斑變性，后雷珠單抗陸續(xù)被一些學(xué)者用于治療糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變及Coats病等的研究中[11，14-15]，均取得了一定的療效。

Ⅱ型視盤血管炎目前仍被認(rèn)為是一種良性病變，大多預(yù)后良好，既往國(guó)內(nèi)外一些研究報(bào)道，Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫用傳統(tǒng)的大劑量激素沖擊治療也可取得滿意的效果，但近些年研究顯示部分Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫的預(yù)后并非都很樂(lè)觀[6]，目前給予及時(shí)的干預(yù)治療為首選。Salam等[7]研究長(zhǎng)期的黃斑水腫會(huì)引起光感受細(xì)胞凋亡，而導(dǎo)致視力不可逆的喪失。國(guó)外曾報(bào)道1例14歲[16]的Ⅱ型視盤血管炎患者經(jīng)雷珠單抗玻璃體注射取得明顯的療效，雷珠單抗可以快速的消除Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)的黃斑水腫，減輕長(zhǎng)期黃斑水腫帶來(lái)的危害。考慮以上因素，我們選取36例Ⅱ型視盤血管炎患者，其中3例患者在病程中改變了治療方案，其BCVA和CRT未計(jì)入結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終我們比較了17例聯(lián)合組和16例單純組患者的BCVA和CRT情況，結(jié)果顯示聯(lián)合組和單純組BCVA在治療后 1個(gè)月均有提高，聯(lián)合組BCVA在治療后3個(gè)月達(dá)到最佳，單純組BCVA在6個(gè)月達(dá)到最佳，在治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上BCVA聯(lián)合組優(yōu)于單純組；聯(lián)合組和單純組在治療后 1個(gè)月黃斑水腫均有明顯減輕，聯(lián)合組在治療后3個(gè)月時(shí)CRT接近正常，單純組CRT在治療后6個(gè)月時(shí)接近正常。研究結(jié)果表明，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合糖皮質(zhì)激素較單純糖皮質(zhì)激素治療Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫能夠更快的減輕患者的黃斑水腫及提高患者的預(yù)后視力。

綜上所述，本研究中未發(fā)生與玻璃體內(nèi)注射抗 VEGF 藥物相關(guān)的眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂[17]等并發(fā)癥。本研究采取糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷珠單抗玻璃體注射治療Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫是安全有效的，但本研究中尚存在觀察時(shí)間短、病例樣本少等不足，仍需更長(zhǎng)時(shí)間、更大樣本量來(lái)觀察雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射對(duì)Ⅱ型視盤血管炎繼發(fā)黃斑水腫患者的遠(yuǎn)期療效。