塑瓶制劑灌裝技術(shù)的研究

王 凱

(上海交通大學(xué)機(jī)械與動(dòng)力工程學(xué)院，上海，1140212025)

隨著現(xiàn)代制造技術(shù)的發(fā)展，在無菌操作條件下，通過吹灌封(Blow-Fill-Seal，BFS)一體機(jī)制造出一系列產(chǎn)品，如呼吸液、眼科用藥和創(chuàng)傷護(hù)理產(chǎn)品等。吹灌封是一種先進(jìn)的無菌加工技術(shù)，在整個(gè)過程中，塑料容器由聚合物顆粒成模擠壓而成[1]，然后灌裝、封口都是在一套連續(xù)的完全獨(dú)立的傳統(tǒng)無菌操作工序中完成，吹灌封由于整個(gè)過程實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，在生產(chǎn)過程中不需要多少工人操作，所以是一種先進(jìn)的無菌灌裝工藝。灌封一體機(jī)最大的優(yōu)點(diǎn)就是預(yù)防外部污染，比如人為干擾、環(huán)境污染、物料的污染等，BFS設(shè)備在生產(chǎn)無菌制劑過程中可以最大限度地降低產(chǎn)品中不溶性微粒的數(shù)量并控制微生物和熱原的污染，用配置合理的吹灌封機(jī)器來進(jìn)行無菌灌裝可以達(dá)到很高的無菌度。因此，理解灌裝工藝的基本原理和工藝流程是設(shè)計(jì)吹灌封一體機(jī)機(jī)構(gòu)的首要前提。通過根據(jù)已知參數(shù)，技術(shù)要求，分析吹灌封一體機(jī)的基本原理，然后逐項(xiàng)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行分別研究，每個(gè)系統(tǒng)的研究方法同樣遵循以下研究方法進(jìn)行闡述：設(shè)計(jì)目標(biāo)，設(shè)計(jì)方案，已知參數(shù)，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，在分析的過程中伴隨有機(jī)械原理圖，機(jī)械結(jié)構(gòu)的介紹。

本章節(jié)主要概述了BFS的基本參數(shù)，提出技術(shù)和控制要求，闡明了BFS地吹瓶，灌裝，封口和分切等各個(gè)工藝步驟的基本原理，繪制出吹灌封無菌灌裝系統(tǒng)工藝流程圖。

1 塑瓶制劑灌裝技術(shù)的基本原理

整個(gè)設(shè)備從各系統(tǒng)功能的實(shí)現(xiàn)，到完成產(chǎn)品的角度制作出，通過圖1綜合闡述吹灌封無菌灌裝系統(tǒng)工藝流程圖。

圖1為塑料粒子最終變?yōu)闊o菌藥品的工藝流程圖，在這個(gè)圖中僅僅描述了核心工藝流程，而每一個(gè)工藝動(dòng)作是由相應(yīng)的系統(tǒng)來完成。其中紅色虛線部分代表在無菌空氣環(huán)境的條件下，虛線框中無菌灌裝所研究的對(duì)象即為灌裝系統(tǒng)。

圖1 吹灌封無菌灌裝系統(tǒng)工藝流程圖

Fig.1 BFS process flow chart of aseptic filling system

本機(jī)構(gòu)是塑料安瓿瓶成型后，從擠出工位移至灌裝工位，通過灌裝提升機(jī)構(gòu)將藥液灌裝入塑瓶中；精確地將灌裝針?biāo)椭聊＞咝颓粌?nèi)，然后通過灌裝閥分別精確控制灌裝量。

2 灌裝系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

灌裝系統(tǒng)包括灌裝提升機(jī)構(gòu)和灌裝閥系統(tǒng)。通過灌裝提升機(jī)構(gòu)將灌裝主體下降，使灌裝針插入模具型腔內(nèi)，藥液經(jīng)過無菌管路，直至進(jìn)入灌裝針，灌入塑料安瓿瓶容器內(nèi)。

2.1 灌裝提升機(jī)構(gòu)

灌裝提升機(jī)構(gòu)用于灌裝閥系統(tǒng)的上下移動(dòng)，下移到預(yù)先設(shè)定位置，灌裝閥系統(tǒng)開始動(dòng)作。

如圖2所示，該灌裝提升機(jī)構(gòu)共有六部分組成：1伺服電機(jī)， 2鐘罩聯(lián)軸器， 3固定支撐導(dǎo)桿機(jī)構(gòu)， 4滾珠絲杠傳動(dòng)機(jī)構(gòu)， 5支撐板， 6灌裝閥系統(tǒng)。伺服電機(jī)1通過2號(hào)鐘罩固定在固定支撐導(dǎo)桿3上，固定支撐導(dǎo)桿3機(jī)構(gòu)通過圓螺母連接在機(jī)架5上，伺服電機(jī)1通過聯(lián)軸器2帶動(dòng)滾珠絲杠4，實(shí)現(xiàn)灌裝閥系統(tǒng)6的上下運(yùn)動(dòng)。伺服電機(jī)提升的過程中，同時(shí)增加了2個(gè)位置開關(guān)做限位保護(hù)。

圖2 灌裝提升機(jī)構(gòu)結(jié)構(gòu)示意圖

由于塑瓶制劑要求灌裝提升結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)灌裝閥系統(tǒng)長(zhǎng)期穩(wěn)定，并能精確地做直線往復(fù)運(yùn)行，要求控制精度在0.02 mm以內(nèi)。因此選擇合理的驅(qū)動(dòng)方式尤為重要。在傳統(tǒng)意義上，按提升機(jī)構(gòu)的驅(qū)動(dòng)元件主要有以下3種形式：氣缸驅(qū)動(dòng)、液壓驅(qū)動(dòng)和伺服電機(jī)驅(qū)動(dòng)。

1) 氣缸驅(qū)動(dòng)

此方案為氣缸直接驅(qū)動(dòng)灌裝閥(含灌裝針)系統(tǒng)，此種方式不能有效地防止灌裝機(jī)構(gòu)下墜，撞壞模具和灌針?biāo)鶐淼娘L(fēng)險(xiǎn)。

在灌裝針進(jìn)入安瓿瓶?jī)?nèi)部后，要求插入瓶?jī)?nèi)深度的直線精度在0.02 mm,而氣缸為了保證精確控制需要采用電磁閥+感應(yīng)開關(guān)，電磁閥(比如三位五通閥)負(fù)責(zé)氣缸伸出和縮回兩個(gè)方向的動(dòng)作，可以實(shí)現(xiàn)到位斷電停止在當(dāng)前位置(需要的位置)的位置控制功能。使用感應(yīng)開關(guān)(比如：磁性開關(guān)、接近開關(guān)、限位開關(guān)光電開關(guān))等到位發(fā)出信號(hào)，對(duì)氣缸的位置進(jìn)行反饋。但是氣體是可壓縮的，任何一個(gè)不確定因素(比如壓力、電磁閥響應(yīng)時(shí)間等)將會(huì)影響控制精度，增加控制難度，故此方案不采用。

2) 液壓驅(qū)動(dòng)

此方案為液壓缸直接驅(qū)動(dòng)灌裝閥系統(tǒng)，有漏油的風(fēng)險(xiǎn)，污染灌裝區(qū)域，而灌裝系統(tǒng)作為設(shè)備的核心部分，該區(qū)域的潔凈要求等級(jí)很高，否則會(huì)給該設(shè)備帶來致命的缺陷，不符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，故此方案不采用。

3) 服電機(jī)驅(qū)動(dòng)

此方案為灌裝提升結(jié)構(gòu)是通過伺服電機(jī)與聯(lián)軸器帶動(dòng)滾珠絲杠旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，滾珠絲杠通過滾珠螺母帶動(dòng)灌裝閥系統(tǒng)做上下移動(dòng)。此種方式上下定位精度高，能有效防止在檢修設(shè)備時(shí)，灌裝系統(tǒng)砸傷模具和損壞灌針；在灌裝易發(fā)泡產(chǎn)品時(shí)，灌針能根據(jù)灌裝量上升，有效防止產(chǎn)品發(fā)泡，同時(shí)安裝簡(jiǎn)單，方便維護(hù)。

根據(jù)以上方案的對(duì)比，選用較好的方案是通過伺服電機(jī)驅(qū)動(dòng)滾珠絲杠的組合形式，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)灌裝系統(tǒng)的精確控制，避免風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，雖然成本相對(duì)較高，但對(duì)于無菌制劑行業(yè)，安全可靠性將是人們關(guān)注的首要因素。

2.2 灌裝閥系統(tǒng)

灌裝閥系統(tǒng)里包括灌裝主體(主要包括灌裝閥板、灌裝閥及灌裝針)及無菌管路系統(tǒng)等。由于塑瓶制劑要求灌裝閥結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)灌裝閥精確的定量灌裝，在傳統(tǒng)意義上，按提升機(jī)構(gòu)的驅(qū)動(dòng)元件主要有以下3種形式：柱塞式灌裝、蠕動(dòng)泵灌裝和時(shí)間壓力法灌裝。例如灌裝量在0.4 ml以下時(shí)，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范灌裝精度滿足±3%。因此需要對(duì)灌裝方式進(jìn)行研究。

1) 柱塞式灌裝

此灌裝方式的工作原理為，通過柱塞在柱塞孔內(nèi)往復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)密封工作容積的變化來實(shí)現(xiàn)吸液和排液的。由于柱塞與缸體內(nèi)孔均為圓柱表面，滑動(dòng)表面配合精度高，所以這種泵的特點(diǎn)是泄漏小，容積效率高，可以在高壓下工作。雖然有以上優(yōu)點(diǎn)，但是柱塞式灌裝無法實(shí)現(xiàn)在位清洗，就直接從根本上不滿足GMP(優(yōu)良的制藥流程規(guī)范)要求。

2) 蠕動(dòng)泵灌裝

此灌裝方式的工作原理為，通過蠕動(dòng)泵內(nèi)的滾輪夾擠一根充滿流體的軟管，隨著滾輪指向前滑動(dòng)管內(nèi)流體向前移動(dòng)。通過對(duì)泵的彈性輸送軟管交替進(jìn)行擠壓和釋放來泵送流體。就像用兩根手指夾擠軟管一樣,隨著手指的移動(dòng),管內(nèi)形成負(fù)壓,液體隨之流動(dòng)。

蠕動(dòng)泵由三部分組成：驅(qū)動(dòng)器，泵頭和軟管。流體被隔離在泵管中、可快速更換泵管、流體可逆行、可以干運(yùn)轉(zhuǎn)，維修費(fèi)用低，等特點(diǎn)構(gòu)成了蠕動(dòng)泵的主要競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，由于蠕動(dòng)泵成本較高，且用于控制多個(gè)灌裝針時(shí)，操作難度太大，無法實(shí)現(xiàn)此處應(yīng)用的要求。

3) 時(shí)間壓力法灌裝

時(shí)間壓力法是一種可以實(shí)現(xiàn)在線清洗和在線滅菌的精確灌裝方式。其原理為，在灌裝壓力恒定的條件下，通過改變灌裝的時(shí)間，來達(dá)到精確灌裝的一種方法。定量灌裝(圖3)通過計(jì)量的藥液立即被灌裝到容器里。空氣和藥液在進(jìn)入已經(jīng)成型或正在成型的容器之前都經(jīng)過過濾器過濾。藥液經(jīng)過的管路在灌裝之前進(jìn)行在線CIP和在線滅菌SIP，確保藥液安全性。

圖3 定量灌裝

最關(guān)鍵的是可以實(shí)現(xiàn)在線清洗和在線滅菌的精確灌裝方式。所以采用時(shí)間壓力法精確灌裝方式。

通常時(shí)間壓力閥灌裝的組合方式有2種：第一種為緩沖罐+電磁隔膜閥，此種方案電磁閥響應(yīng)速度較快，灌裝精度高；另外一種為緩沖罐+氣動(dòng)隔膜閥+膜片，此種方案通過隔膜閥間接控制膜片，響應(yīng)速度慢，灌裝精度相對(duì)較低。通過方案對(duì)比，故采用緩沖罐+電磁隔膜閥的方式，電磁閥響應(yīng)時(shí)間快，精準(zhǔn)地控制每個(gè)工藝流程的時(shí)間，能較好地滿足灌裝精度要求。因此，對(duì)于塑瓶制劑領(lǐng)域，通過時(shí)間壓力法的灌裝方式更能保證灌裝精度及穩(wěn)定性。

3 發(fā)展方向

吹灌封三合一無菌灌裝技術(shù)起源于20世紀(jì)60年代，最初是用來灌裝液體類制品的包裝技術(shù)，如非無菌的醫(yī)療裝置、食品和化妝品等。2010版《中國(guó)藥典》中眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑，將滴眼劑明確規(guī)定為無菌制劑，必須采用無菌生產(chǎn)工藝來進(jìn)行生產(chǎn)。

羅姆萊格是“吹-灌-封”技術(shù)的發(fā)明者，已經(jīng)發(fā)展有50多年，通過bottelpack設(shè)備成為液體/半固體產(chǎn)品無菌灌裝領(lǐng)域的全球市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者。其多模具的一體機(jī)技術(shù)更是國(guó)際領(lǐng)先地位，總體技術(shù)先進(jìn)，兼容性強(qiáng)。

韋勒公司有超過50年的提供吹灌封三合一無菌包裝設(shè)備的經(jīng)驗(yàn)憑借其豐富的應(yīng)用設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，被用戶廣泛認(rèn)同為技術(shù)領(lǐng)先的無菌處理系統(tǒng)供應(yīng)商；其專業(yè)的服務(wù)和支持，也獲得了客戶的高度信任。

另外在發(fā)展中國(guó)家，塑料安瓿注射劑的普及速度也非?？?，這得益于發(fā)展中國(guó)家人口增長(zhǎng)率較高，對(duì)安瓿注射劑這類基礎(chǔ)用藥的需求較大。而且發(fā)展中國(guó)家的醫(yī)療體系通常借鑒歐、美等國(guó)的醫(yī)療體系，其用藥結(jié)構(gòu)與歐、美等國(guó)也非常相似。在這種情況下，發(fā)展中國(guó)家的塑料安瓿注射劑生產(chǎn)設(shè)備的需求量也非常大。

因此，從世界整體范圍看，塑料安瓿注射劑在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已相當(dāng)普及，發(fā)展中國(guó)家塑料安瓿注射劑的發(fā)展也非常迅速，玻璃安瓿注射劑正在逐漸被塑料安瓿注射劑替代。由于不同包裝材料的注射劑的生產(chǎn)設(shè)備區(qū)別較大，在未來一段時(shí)間，為滿足市場(chǎng)對(duì)塑料安瓿的需求，國(guó)際市場(chǎng)地吹灌封(BFS)生產(chǎn)線的需求是非常旺盛的。

4 結(jié)束語(yǔ)

目前市場(chǎng)上的灌裝技術(shù)還不完善，隨著創(chuàng)新型科技型社會(huì)的不斷發(fā)展變革，灌裝技術(shù)的結(jié)構(gòu)也在不斷改進(jìn)，性能也大幅提高，無菌性越來越好。本文主要應(yīng)用在目前國(guó)內(nèi)塑料瓶灌裝線領(lǐng)域中，針對(duì)吹灌封一體機(jī)灌裝技術(shù)高精度、高標(biāo)準(zhǔn)的需求以及國(guó)內(nèi)發(fā)展的情況；從滿足市場(chǎng)需求出發(fā)，選擇合適的方案，優(yōu)化產(chǎn)品機(jī)構(gòu)從而提升公司技術(shù)水平，提升公司的業(yè)績(jī)，對(duì)吹灌封一體機(jī)灌裝系統(tǒng)進(jìn)行了研究，首先闡述了吹灌封一體機(jī)的工藝需求，介紹了設(shè)備上灌裝系統(tǒng)的機(jī)械原理，然后關(guān)鍵的灌裝系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提出合理的方案。

綜上所述，由于灌裝技術(shù)的不斷優(yōu)化，使得機(jī)械設(shè)備的工作效率得到了顯著提高，保證了產(chǎn)品的精度，提高企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力，從而為企業(yè)和國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展做出貢獻(xiàn)。