高齡急性腦梗死靜脈溶栓治療的有效性和安全性分析

楊雯 程興 胡傳琛 陸海鵬 應(yīng)鳴翹 潘小玲 王建偉 邵慧軍 鄭水紅傅亞明 張美霞 陳紅芳

急性腦梗死最有效的藥物治療是超早期給予重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓治療[1]。年齡是急性腦梗死不可改變的危險(xiǎn)因素，約30%的急性腦卒中患者超過(guò)80歲[2]，55歲以后每過(guò)10年腦卒中的危險(xiǎn)性增加1倍[3]，而目前有關(guān)高齡患者靜脈溶栓治療的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究較少。臨床工作中，對(duì)高齡患者采取靜脈溶栓治療的顧慮在于預(yù)后不良，且出血轉(zhuǎn)化和病死率增加[4]。本研究旨在進(jìn)一步分析靜脈溶栓治療對(duì)高齡腦梗死患者的療效及高齡對(duì)急性腦梗死患者靜脈溶栓治療預(yù)后的影響，從而探討高齡急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2014年1月至2018年1月在本院診治的發(fā)病4.5h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者337例，男199例，女138例。根據(jù)年齡是否≥80歲，分為高齡溶栓組75例和非高齡溶栓組262例。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）存在急性腦梗死導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；（2）發(fā)病 4.5h 內(nèi)；（3）年齡≥18 歲；（4）患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月有重大的腦外傷或卒中史；（2）既往有顱內(nèi)出血；（3）有顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤史；（4）近1周內(nèi)不易壓迫止血部位動(dòng)脈穿刺，近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；（5）血壓：收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥100mmHg；（6）PLT＜100×109/L；（7）48h 內(nèi)接受過(guò)肝素治療，口服抗凝劑者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.7或PT＞15s，使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑；（8）血糖＜2.7mmol/L；（9）活動(dòng)性內(nèi)出血；（10）CT 示多腦葉梗死。同時(shí)，收集2017年本院診治的≥80歲急性腦梗死非溶栓患者211例作為高齡非溶栓組。

1.2 治療方法發(fā)病4.5h內(nèi)且符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者予rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為0.9mg，其中10%在1min內(nèi)緩慢靜脈推注，剩余90%在1h內(nèi)靜脈滴注。溶栓過(guò)程中監(jiān)測(cè)血壓、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分及意識(shí)情況。高齡非溶栓組予抗血小板聚集治療。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 基線資料 包括性別、年齡、既往史、病前服藥史、基線NIHSS評(píng)分、溶栓前血壓、血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果等。1.3.2 療效評(píng)定 （1）癥狀性腦出血：經(jīng)CT證實(shí)的顱內(nèi)出血，并與患者臨床表現(xiàn)惡化有時(shí)間相關(guān)性，NIHSS評(píng)分升高≥4分（依據(jù)ECASSⅢ研究標(biāo)準(zhǔn)[6]）。（2）溶栓后90d改良Rankin評(píng)分（mRS）0～1分為預(yù)后良好。

1.3.3 組間比較 將高齡溶栓組分別與高齡非溶栓組、非高齡溶栓組比較，分析各組基線資料、溶栓后出血轉(zhuǎn)化及90d良好預(yù)后。根據(jù)NIHSS評(píng)分，將高齡腦梗死患者分為NIHSS評(píng)分≥10分組和＜10分組，分別比較各組中高齡溶栓組與高齡非溶栓組出血轉(zhuǎn)化和90d良好預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析高齡對(duì)急性腦梗死患者靜脈溶栓治療預(yù)后的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高齡溶栓組和高齡非溶栓組患者基線資料、出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后的比較

2.1.1 單因素分析 高齡溶栓組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率、基線NIHSS評(píng)分、NIHSS評(píng)分≥10分比例、前循環(huán)梗死發(fā)生率、LDL均高于高齡非溶栓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。兩組患者90d良好預(yù)后、病死率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但高齡溶栓組癥狀性腦出血發(fā)生率高于高齡非溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表1 高齡溶栓組和高齡非溶栓組基線資料比較

2.1.2 靜脈溶栓對(duì)高齡急性腦梗死患者預(yù)后的影響因素分析 以90d mRS評(píng)分（mRS 0～1分為1，2～6分為0）為因變量，以靜脈溶栓、心房顫動(dòng)、NIHSS≥10分、前循環(huán)梗死、LDL為自變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示基線NIHSS≥10分是90d良好預(yù)后的影響因素（OR=0.063，95%CI：0.022～0.185，P＜0.01）。分別以是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（是=1，否=0）、90d是否死亡（是=1，否=0）為因變量，以靜脈溶栓、心房顫動(dòng)、基線NIHSS評(píng)分、前循環(huán)梗死、LDL作為自變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示基線NIHSS評(píng)分是高齡患者出血轉(zhuǎn)化（OR=1.103，95%CI：1.041～1.169，P＜0.01）和 90d 死亡（OR=1.296，95%CI：1.192～1.409，P＜0.01）的影響因素。

表2 高齡溶栓組和高齡非溶栓組溶栓后出血轉(zhuǎn)化和90d預(yù)后情況比較[例（%）]

2.2 不同NIHSS評(píng)分水平的高齡溶栓組和高齡非溶栓組患者基線資料和預(yù)后比較 根據(jù)NIHSS評(píng)分進(jìn)行分組，NIHSS評(píng)分≥10分組中，高齡溶栓組患者90d良好預(yù)后優(yōu)于高齡非溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。NIHSS評(píng)分＜10分組中，高齡溶栓組與高齡非溶栓組患者90d良好預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同NIHSS評(píng)分水平的高齡溶栓組和高齡非溶栓組基線資料和預(yù)后比較

2.3 高齡溶栓組和非高齡溶栓組患者基線資料、出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后的比較

2.3.1 單因素分析 高齡溶栓組患者年齡、高血壓發(fā)生率、心房顫動(dòng)發(fā)生率、既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史、病前服用抗血小板聚集藥物史、基線NIHSS評(píng)分、NIHSS評(píng)分≥10分比例、前循環(huán)梗死發(fā)生率、血同型半胱氨酸均高于非高齡溶栓組，而男性比例、吸煙比例、舒張壓均低于非高齡溶栓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。高齡溶栓組患者90d良好預(yù)后劣于非高齡溶栓組，且病死率和肺部感染率均高于非高齡溶栓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；但兩組癥狀性腦出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

2.3.2 高齡對(duì)急性腦梗死患者靜脈溶栓治療預(yù)后的影響因素分析 以溶栓后90d mRS評(píng)分（mRS 0～1分為1，2～6分為0）為因變量，以年齡≥80歲、基線NIHSS評(píng)分、心房顫動(dòng)、病前服用抗血小板聚集藥物史、舒張壓為自變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示基線NIHSS評(píng)分（OR=0.821，95%CI：0.775～0.870，P＜0.01）、舒張壓（OR=0.978，95%CI：0.961～0.995，P＜0.05）可以降低靜脈溶栓90d良好預(yù)后，高齡并非靜脈溶栓90d良好預(yù)后的影響因素（OR=0.562，95%CI：0.301～1.047，P＞0.05）。以溶栓后是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（是=1，否=0）為因變量，以基線NIHSS評(píng)分、年齡≥80歲、心房顫動(dòng)、病前服用抗血小板聚集藥物史為自變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示基線 NIHSS 評(píng)分（OR=1.072，95%CI：1.018～1.130，P＜0.05）是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響因素；以溶栓后90d是否死亡（是=1，否=0）為因變量，以基線NIHSS評(píng)分、年齡≥80歲、心房顫動(dòng)、出血轉(zhuǎn)化、肺部感染為自變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示基線NIHSS評(píng)分（OR=1.310，95%CI：1.169～1.469，P＜0.01）是促進(jìn)靜脈溶栓后 90d死亡的影響因素。

表4 高齡溶栓組和非高齡溶栓組基線資料比較

表5 高齡溶栓組和非高齡溶栓組溶栓后出血轉(zhuǎn)化和90d預(yù)后情況比較[例（%）]

3 討論

目前腦卒中是我國(guó)最主要的致死、致殘性疾病之一，急性腦梗死約占80%。隨著人口老齡化進(jìn)展，高齡腦梗死比例逐年上升。研究表明，超半數(shù)的腦梗死患者年齡在70歲以上，約25%的患者年齡甚至超過(guò)85歲[7-8]。靜脈溶栓是目前唯一公認(rèn)有效的急性腦梗死的特殊治療藥物，臨床上對(duì)于高齡急性腦梗死患者靜脈溶栓治療仍有顧慮。本研究通過(guò)高齡患者溶栓與非溶栓、溶栓患者高齡與非高齡的比較，探討高齡急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性。

高齡腦梗死中靜脈溶栓多為單中心研究或聯(lián)合報(bào)道。Mishra等[9]通過(guò)比較SITS-ISTR和VISTA研究的溶栓和非溶栓患者，分析不同年齡層次（＞80歲、≤80歲）患者的預(yù)后，結(jié)果表明各年齡層溶栓組90d良好預(yù)后均優(yōu)于非溶栓組。而Sagnier等[10]的研究表明，90歲以上急性腦梗死患者靜脈溶栓并未提高預(yù)后。本研究高齡溶栓組和高齡非溶栓組患者90d良好預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素logistic回歸分析提示NIHSS評(píng)分≥10分是腦梗死靜脈溶栓90d良好預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，根據(jù)NIHSS評(píng)分進(jìn)行分組比較，結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分≥10分組中，高齡溶栓組患者90d良好預(yù)后優(yōu)于高齡非溶栓組。值得注意的是，嚴(yán)重程度相近的高齡腦梗死患者接受溶栓與非溶栓治療，癥狀性腦出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Pundik等[11]共收集488例溶栓患者，其中年齡≥80歲者以女性居多，高血壓比例高于＜80歲者，抽煙比例低于＜80歲者。其研究結(jié)果提示高齡溶栓組血管再通率與非高齡溶栓組相仿，且不增加癥狀性腦出血的發(fā)生率。一項(xiàng)天津地區(qū)的回顧性研究，通過(guò)比較高齡溶栓組與非高齡溶栓組患者的療效，結(jié)果表明兩組90d良好預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。日本的一項(xiàng)回顧性多中心研究將靜脈溶栓患者分為≥75歲組和＜75歲組，≥75歲組基線NIHSS評(píng)分高于＜75歲組，結(jié)果表明高齡與不良預(yù)后相關(guān)，且增加病死率[13]。本研究通過(guò)比較高齡溶栓組與非高齡溶栓組患者的基線資料，結(jié)果表明高齡溶栓組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高于非高齡溶栓組，且以女性居多，合并多種基礎(chǔ)疾病，病前服用抗血小板聚集藥物的比例更高，NIHSS評(píng)分往往較高。而非高齡溶栓組基線特征為吸煙比例、舒張壓水平高。90d良好預(yù)后方面，非高齡溶栓組明顯優(yōu)于高齡溶栓組，且病死率和肺部感染率低，這與日本的研究結(jié)果一致。多因素logistic回歸分析證實(shí)了基線NIHSS評(píng)分越高，腦梗死靜脈溶栓的90d良好預(yù)后越差，而高齡并非90d良好預(yù)后的影響因素。Sarikaya等[14]共分析了20項(xiàng)臨床研究，結(jié)果表明高齡溶栓患者不良預(yù)后和病死率均高于非高齡溶栓患者，但癥狀性腦出血發(fā)生率并沒有升高，這與本研究結(jié)果一致。多因素logistic回歸分析表明高齡并非腦梗死靜脈溶栓顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化和死亡的影響因素。分析原因?yàn)?，年齡雖然為腦梗死預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但高齡患者常有腦卒中、認(rèn)知功能下降、多器官功能損害、多種藥物服用史，存在心房顫動(dòng)比例高、神經(jīng)功能缺損重、并發(fā)癥多、恢復(fù)較慢的特點(diǎn)，這些均影響高齡腦卒中患者的預(yù)后[15-16]，而非高齡本身。

綜上所述，神經(jīng)功能缺損較重的高齡急性腦梗死患者可能從靜脈溶栓中獲益，且并不一定會(huì)增加癥狀性腦出血的發(fā)生。高齡本身對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓預(yù)后無(wú)明顯影響。