阿托伐他汀聯(lián)合非洛地平對原發(fā)性高血壓患者血壓、腎功能及VCAM-1、HSP70的影響

張德龍，谷曉嵐，周 丹，孫 偉

(1.大連市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連 116031;2.大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連 116031)

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)字顯示，我國高血壓疾病的發(fā)病率已達(dá)29.6%[1]，同時，其發(fā)病情況有逐漸年輕化趨勢。隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展，人類社會節(jié)奏的不斷加快以及生活水平的提高，原發(fā)性高血壓已經(jīng)成為威脅中老年人健康的重要疾病。原發(fā)性高血壓患者血壓得不到及時的控制，患者腦梗死、慢性腎病以及心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險顯著提高[2]。目前對于高血壓的治療主要為兩個方面，即通過促進(jìn)患者養(yǎng)成健康生活方式以及利尿藥、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等藥物治療手段控制患者血壓水平，進(jìn)而達(dá)到改善患者臨床癥狀，提高患者生命質(zhì)量的目的。非洛地平可選擇性對機體小動脈平滑肌舒張，且其舒張效應(yīng)較為持久，控制時間可達(dá)24 h[3]。阿伐他汀屬于常用的降脂類藥物，同時其顯著的抗炎作用，對于血栓的形成具有明顯的抑制作用。臨床治療中，兩種藥物的聯(lián)合使用，通過對血管血栓的抑制和平滑肌的舒張作用以及血壓的長期穩(wěn)定具有積極的作用，且預(yù)后良好。血管細(xì)胞黏附因子1(VCAM-1)對細(xì)胞炎性反應(yīng)具有指示作用，熱休克蛋白70(HSP70)的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)病有著密切聯(lián)系。本文將通過阿托伐他汀聯(lián)合非洛地平對原發(fā)性高血壓患者血壓、腎功能及VCAM-1、HSP70的影響，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年3月至2016年3月在本院進(jìn)行治療的原發(fā)性高血壓患者148例，根據(jù)隨機數(shù)字表分為對照組和觀察組，每組74例患者。對照組患者男38例，女36例，年齡45～69歲，平均(54.55±2.33)歲，病程1～5年，平均(3.22±1.09)年。觀察組患者男37例，女39例，年齡45～70歲，平均(54.91±2.41)歲，病程1～5年，平均(3.14±1.21)年，兩組患者的性別、年齡、病程之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會論證通過。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合2010版《中國高血壓防治指南》中的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；所有患者的年齡均大于40歲；所有患者的依從性較好，均能按照要求服藥；所有患者意識清楚，無溝通障礙；所有患者均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他危及生命的疾病患者；免疫系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全患者；存在急性腦血管意外風(fēng)險患者；嚴(yán)重心臟、肝、腎功能障礙的患者；對本研究藥物過敏的患者。

1.4研究方法 對照組患者單獨使用非洛地平緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030414，10 mg/次，1次/d)，觀察組患者聯(lián)合使用非洛地平緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030414，10 mg/次，1次/d)和阿伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H200514070,20 mg/次，1次/d)，兩組患者治療均為12月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1療效對比 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]：治療后患者舒張壓(SBP)和收縮壓(DBP)均下降到正常范圍之內(nèi)則為有效；患者舒張壓下降大于20 mm Hg，或收縮壓下降30 mm Hg為有效；經(jīng)過治療，患者的收縮壓或舒張壓均未發(fā)生變化或者下降程度未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2兩組患者SBP、DBP改善情況對比 治療前以及治療12月后分別對患者的24 h血壓進(jìn)行監(jiān)測，并計算其平均值。監(jiān)測儀器采用全自動便攜式動態(tài)血壓監(jiān)護(hù)儀(美國偉倫動態(tài)血壓ABPM6100監(jiān)護(hù)儀)，監(jiān)測參數(shù)設(shè)定為晝夜60 min測定一次。

1.5.3兩組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平測定 分別在治療前及治療12月后，于清晨空腹采集外周靜脈血2 mL置于EDTA抗凝管。采用PCR擴(kuò)增及半定量分析VCAM-1的mRNA在血液中的 表達(dá)水平，上游引物選用5′-TGC CCA TCT ATG TCC CTT GCT-3′。下游引物選用5′-CCC AGT GCT CCC TTT GCT TAT-3′。治療前后，清晨空腹采集患者血樣4 mL，離心(3 000 r/min，15 min)后，對患者血清進(jìn)行酶聯(lián)免疫(ELISA)方法進(jìn)行HSP70檢測，檢測試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，操作流程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.5.4比較兩組患者治療前后腎功能之間的差異 分別對兩組患者治療前后的血樣進(jìn)行檢測，分別對比兩組患者血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿之間的差異。

1.5.5分析兩組患者不良反應(yīng)之間的差異 分別對兩組患者的可能出現(xiàn)的頭暈頭脹，腹瀉，下肢水腫之間的差異進(jìn)行對比。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者療效對比 經(jīng)過治療，觀察組患者的總有效率(86.49%)明顯高于對照組(67.57%)，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.482，P=0.006)。見表1。

2.2兩組患者SBP、DBP改善情況對比 治療前，兩組患者SBP、DBP之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過12月治療，兩組患者SBP、DBP均有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者治療后SBP、DBP均明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平對比 治療前，兩組患者的VCAM-1的mRNA、HSP70水平之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過12月治療，兩組患者的VCAM-1的mRNA、HSP70水平均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者的VCAM-1的mRNA、HSP70水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者療效對比[n(%)]

注：-表示無數(shù)據(jù)

表2 兩組患者血壓改善情況對比

表3 兩組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平對比

表4 兩組患者治療前后腎功能對比

續(xù)表4 兩組患者治療前后腎功能對比

2.4兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前后血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿均有明顯下降，且觀察組患者的血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿水平明顯低于對照組。見表4。

2.5兩組患者不良反應(yīng)對比 兩組患者出現(xiàn)頭暈頭脹，腹瀉、下肢水腫等之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對比[n(%)]

3 討 論

據(jù)文獻(xiàn)報道，目前我國高血壓患者患病率為29.6%，人群高血壓知曉率為42.6%,治療率為34.1%，控制率為49.3%，接受降壓治療的患者中血壓達(dá)標(biāo)率為27.4%[6]。從目前的數(shù)據(jù)來看，人群高血壓的控制率不理想。多數(shù)患者拒絕規(guī)律服藥原因為降壓效果不明顯，不良反應(yīng)較多，此類患者約占不規(guī)律服藥患者的20%，同時，高血壓患者中，血脂異?；颊呒s占47%[7]，如果患者的血脂得不到及時的控制，很容易在已經(jīng)失去控制的血管內(nèi)壁形成血栓，血栓隨著人體的循環(huán)作用，容易造成患者的腦梗死以及肺栓塞，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。所以，及時進(jìn)行藥物聯(lián)合使用對于患者的依存性和生命質(zhì)量的提升具有積極的意義。

非洛地平是臨床應(yīng)用較多的降壓藥物，應(yīng)用較為廣泛[8]。非洛地平是一種對血管有極高選擇性的長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可直接擴(kuò)張血管平滑肌或通過阻滯鈣離子進(jìn)入小動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)，從而使血管擴(kuò)張，血壓下降。此外，研究表明高血壓的發(fā)生會使動脈粥樣硬化等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著升高[9]。而阿伐他汀鈣屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可以減少人體膽固醇合成，同時，降低低密度脂蛋白合成，進(jìn)而對患者的血清三酰甘油水平和血高密度脂蛋白水平進(jìn)行調(diào)整，降低粥樣動脈硬化以及冠心病發(fā)生[10]。從本研究結(jié)果來看，聯(lián)合使用非洛地平和阿伐他汀患者血壓控制情況和整體療效明顯優(yōu)于對照組單獨用藥患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。吳芳等[11]在聯(lián)合使用非洛地平和阿伐他汀對單純性收縮壓升高患者的研究中證實兩種藥物的聯(lián)合使用，通過肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的恢復(fù)，對患者的收縮壓和舒張壓的下降具有積極的意義。本研究結(jié)果與其報道相一致。

從分子水平研究分析，高血壓患者的細(xì)胞炎性反應(yīng)對血管壁的破壞是其最重要的病因，同時，人體處于情緒激動時，其血管緊張素分泌異常，應(yīng)激蛋白分泌升高，VCAM-1以及HSP70是高血壓患者炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)最為敏感的指標(biāo)，所以在臨床治療中，及時對患者的VCAM-1和HSP70水平進(jìn)行監(jiān)測，對患者的愈后具有積極的意義。經(jīng)過治療后，觀察組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平明顯下降，分析認(rèn)為，VCAM-1在健康人群中表達(dá)水平較低，而在高血壓患者中，其體循環(huán)過程中，白細(xì)胞所表達(dá)的VCAM-1水平明顯上升，患者內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬作用侵入患者血管內(nèi)皮，造成患者血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)加劇[12]，同時，隨著大量炎性反應(yīng)物質(zhì)在血液中的聚集，再次形成患者的VCAM-1水平上升，以此造成惡性循環(huán)。隨著惡性循環(huán)的加劇，患者的血管壁柔軟性消失，繼而代之的是其變硬，血栓形成的風(fēng)險加劇，彈性消失，外周阻力相應(yīng)增加，血壓隨之上升，如果此類患者不進(jìn)行治療，極易造成血栓性腦梗死，影響患者的生命質(zhì)量[13]。在人體遭遇高溫或者緊張情緒時，患者血壓升高，機體HSP70水平明顯升高，同時，隨著高血壓患者疾病的持續(xù)發(fā)展，患者血管壁損傷，特異性胸肽抗原大量釋放，機體B細(xì)胞抗體形成增加，同時高血壓患者免疫功能紊亂，外界物質(zhì)無法及時清除，微生物源性感染也造成HSP70的升高。上述分析表明VCAM-1及HSP-70高水平表達(dá)與高血壓病情呈正相關(guān)性。根據(jù)本研究結(jié)果治療后觀察組血清VCAM-1、HSP-70表達(dá)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)這一結(jié)果提示非洛地平緩釋片聯(lián)合阿托伐他汀鈣可能是通過降低患者血管緊張狀況，拮抗鈣離子通道，使患者的血管壁炎性反應(yīng)降低，降低血清VCAM-1表達(dá)，同時對患者血脂的有效控制，降低微生物源性HSP70升高。趙定學(xué)等[14]在高血壓患者的炎性因子水平的分析中指出，隨著高血壓病情的不斷進(jìn)展，VCAM-1水平明顯上升。唐小平等[15]在HSP-70單核苷酸多態(tài)性與高血壓的關(guān)系的研究中提出，HSP-70單核苷酸TT基因型和T等位基因為高血壓的易感因素，進(jìn)一步證實HSP-70的表達(dá)水平與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)，與本文研究結(jié)果相互印證。

通過對患者腎功能對比，觀察組患者血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿水平明顯低于對照組，分析認(rèn)為，隨著患者血壓的下降，患者血管緊張素以及兒茶酚胺類物質(zhì)的分泌降低，腎臟腎小管的毛細(xì)血管痙攣狀態(tài)得到有效改善，患者新陳代謝速度加快，對于患者的血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿水平具有明顯的降低作用。

此外，根據(jù)本研究對安全性的分析結(jié)果，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率不存在顯著差異，這一結(jié)果說明阿托伐他汀鈣的聯(lián)用并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。

4 結(jié) 論

綜上所述，非洛地平緩釋片聯(lián)合阿托伐他汀鈣能夠有效改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，降低血脂水平，進(jìn)而使患者血清VCAM-1、HSP70表達(dá)水平明顯下降，具有較高的安全性，值得在臨床工作中進(jìn)行推廣。