瑞舒伐他汀鈣合成中Wittig反應(yīng)的烯烴雜質(zhì)的合成及其核磁共振二維譜解析

劉霞 龔杰 陳斌 張桂菊 張惠芝 謝永居

摘 要 瑞舒伐他汀鈣是一種調(diào)脂藥物，在通過Wittig反應(yīng)合成其中間體R1的過程中會產(chǎn)生烯烴雜質(zhì)。本研究通過多聚甲醛合成此烯烴雜質(zhì)，并用核磁共振氫譜（1H-NMR）、核磁共振碳譜（13C-NMR）和核磁共振二維相關(guān)譜DEPT135、HSQC、HMBC對合成的烯烴雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)歸屬解析。

關(guān)鍵詞 瑞舒伐他汀鈣 烯烴雜質(zhì) Wittig反應(yīng) 核磁共振二維譜解析

中圖分類號：O657.61； R914.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）09-0067-04

Synthesis of olefin impurity from Wittig reaction in rosuvastatin calcium synthesis and the analysis of its two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum

LIU Xia*， GONG Jie， CHEN Bin， ZHANG Guiju， ZHANG Huizhi， XIE Yongju**（Jiangxi Fushine Pharmaceutical Co.， Ltd.， Jiangxi Jingdezhen 333000， China）

ABSTRACT Rosuvastatin calcium is a lipid-lowering drug. The olefin impurity from the Wittig reaction in the synthesis of intermediate R1 was synthesized by paraformaldehyde and its structure attribution was analyzed by 1H-NMR， 13C-NMR， DEPT135， HSQC， and HMBC.

KEY WORDS rosuvastatin calcium； olefin impurity； Wittig reaction； 2D-NMR analysis

瑞舒伐他汀鈣是一種調(diào)脂藥物，自2002年11月在荷蘭首先獲得批準后，現(xiàn)已在世界上60多個國家上市。瑞舒伐他汀鈣具有強力的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制活性，其降低低密度脂蛋白膽固醇水平、升高高密度脂蛋白膽固醇水平的作用優(yōu)于已上市的其他他汀類藥物，耐受性和安全性均好，被譽為“超級他汀類藥物”[1]。目前，在瑞舒伐他汀鈣的合成過程中一般都有通過Wittig反應(yīng)合成中間體R1的步驟（圖1上部），此反應(yīng)中會產(chǎn)生烯烴副產(chǎn)物，產(chǎn)生原因為D5的醇解反應(yīng)產(chǎn)物D6中殘剩有甲醇，甲醇在D7的合成過程中被氧化成甲醛，甲醛參與Wittig反應(yīng)產(chǎn)生了烯烴雜質(zhì)（圖1下部）。有文獻[2]報告了此烯烴雜質(zhì)的合成方法，我們對該合成方法作了改進[3]，但對此烯烴雜質(zhì)的核磁共振信號歸屬還未進行研究。本研究通過多聚甲醛合成此烯烴雜質(zhì)，并用核磁共振一維譜和二維相關(guān)譜對合成的烯烴雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)歸屬解析。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

Bruker 400 MHz核磁共振波譜儀（德國Bruker公司）；UTP-313電子天平（上?；ǔ彪娖饔邢薰荆?/p>

1.2 試劑

Z8.2（江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司）；二甲基亞砜、多聚甲醛、碳酸鉀、甲苯、甲醇、氘代氯仿（均國藥集團化學(xué)試劑有限公司）。

2 實驗方法

烯烴雜質(zhì)的核磁共振波譜均用Bruker 400 MHz核磁共振波譜儀檢測，其中1H-NMR檢測的觀測頻率為400MHz，13C-NMR檢測的觀測頻率為100 MHz。核磁共振實驗采用5 mm直徑的核磁管，其一維、二維實驗均于控溫下進行。烯烴雜質(zhì)的純度用安捷倫1260液相色譜儀檢測，質(zhì)譜用Waters Xevo G2-XS Tof質(zhì)譜儀檢測，紅外光譜用島津IRAffinity-1紅外光譜儀檢測。

3 烯烴雜質(zhì)的合成

在500 L四口燒瓶中依次加入二甲基亞砜 50 ml、Z8.2 10.0 g、多聚甲醛0.9 g、碳酸鉀20.8 g，攪拌、升溫， 70 ℃下保溫反應(yīng)30 min，然后降溫至30 ～ 40 ℃，加入甲苯100 ml，攪拌、過濾。濾液中加入水100 ml，攪拌10 min后分液，有機相用水100 ml分2次洗滌，45 ℃下減壓蒸餾至干，甲醇重結(jié)晶、過濾、烘干，即得烯烴雜質(zhì)，收率為88.6%，純度為99.2%，質(zhì)譜檢測顯示分子量為350（[M+1]+）（圖2）。烯烴雜質(zhì)的紅外光譜譜帶（單位：cm-1）為3 066、2 972、2 873、1 670、1 602、1 508、1 438、1 371、1 338、1 157、968（圖3），顯示與烯烴、苯環(huán)、甲基、烯烴、磺酰胺等基團相吻合。

4 烯烴雜質(zhì)的核磁共振波譜解析

以氘代氯仿為溶劑，進行烯烴雜質(zhì)的核磁共振波譜檢測。

1H-NMR譜圖（圖4）顯示，烯烴雜質(zhì)分子中有多組質(zhì)子信號，共含20個質(zhì)子，部分活潑質(zhì)子未出峰。δ7.26是溶劑的質(zhì)子信號。

13C-NMR譜圖（圖5）顯示，烯烴雜質(zhì)分子中有多組碳信號，共含17個碳，部分等同性碳在同一位置出峰。

DEPT135譜圖（圖6）顯示，烯烴雜質(zhì)分子中有1組仲碳、7組叔碳或伯碳，其余為季碳。依據(jù)HSQC譜圖（圖7）可以確認各組碳與氫的連接關(guān)系。

DEPT135譜圖顯示，δ 121.30為仲碳，對應(yīng)為C24，對應(yīng)的HSQC譜圖中，δ 5.18（dd， 1H）/δ 5.47（dd， 1H）歸屬為H24。根據(jù)脂肪族普通甲基的出峰規(guī)律，δ 1.26（s， 3H）/δ 1.28（s， 3H）歸屬為H14/H15，對應(yīng)的HSQC譜圖中，δ 20.76歸屬為C14/C15。

在HMBC譜圖（圖8）中，C14/C15與δ 3.40 ～ 3.48（m， 1H）有相關(guān)，因此δ 3.40 ～ 3.48（m， 1H）歸屬為H13，對應(yīng)的HSQC譜圖中，δ 30.79歸屬為C13。

在HMBC譜圖中，δ 173.75與H13/H14/H15均有相關(guān)，因此δ 173.75歸屬為C11；δ 121.27與H13有相關(guān)，因此δ 121.27歸屬為C10；C24與δ 6.62 ～ 6.69（m， 1H）有相關(guān)，結(jié)合烯烴的出峰規(guī)律，δ 6.62 ～ 6.69（m， 1H）歸屬為H23，對應(yīng)的HSQC譜圖中，δ 130.22歸屬為C23。

在HMBC譜圖中，與H23有相關(guān)的碳信號包括C10、C11和δ 162.35，因此δ 162.35歸屬為C9。

在1H-NMR譜圖中，δ 3.52、δ 3.58均為單峰，且均含3個質(zhì)子，因此歸屬為H1或者H6。此外，在HMBC譜圖中，δ 156.29與H1或者H6有相關(guān)，因此δ 156.29歸屬為C7，δ 3.58（s， 3H）歸屬為H6，δ 3.52（s， 3H）歸屬為H1，對應(yīng)的HSQC譜圖中，δ 41.43歸屬為C1，δ 32.06歸屬為C6。

在13C-NMR譜圖中，根據(jù)氟苯的出峰規(guī)律，結(jié)合氟對相連的碳原子的裂分規(guī)律，δ 162.31（J=248 Hz）歸屬為C19。結(jié)合對稱性，在1H-NMR譜圖中，δ 7.07 ～ 7.12（m， 2H）和δ 7.67 ～ 7.70（m， 2H）歸屬為H18/H20或者H17/H21。再結(jié)合氟原子的電負性性質(zhì)，δ 7.67 ～ 7.70（m， 2H）歸屬為H17/H21，δ 7.07 ～ 7.12（m， 2H）歸屬為H18/H20，對應(yīng)的HSQC譜圖中，δ 114.02（J=21 Hz）歸屬為C18/C20，δ 131.10（J=8 Hz）歸屬為C17/C21。在DEPT135譜圖中，δ 133.35（J=3 Hz）為季碳，歸屬為C16。

至此，烯烴雜質(zhì)的1H-NMR和13C-NMR譜圖解析完畢，結(jié)構(gòu)歸屬結(jié)果歸納見表1和表2。

5 結(jié)語

本研究通過多聚甲醛合成烯烴雜質(zhì)，并用1H-NMR、13C-NMR以及核磁共振二維相關(guān)譜DEPT135、HSQC、HMBC對合成的烯烴雜質(zhì)進行了結(jié)構(gòu)歸屬解析。

參考文獻

[1] Carswell CI， Plosker GL， Jarvis B. Rosuvastatin [J]. Drugs， 2002， 62（14）： 2075-2085.

[2] Mallela SPS， Nandi S， Nangi GBS， et al. Process for preparing pyrimidine propenaldehyde： US， 8394956B2 [P]. 2013-12-03.

[3] 謝永居， 龔杰， 張桂菊， 等. 一種瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法： 中國， 201510423435.1 [P]. 2015-12-16.