魚(yú)油對(duì)維持性血液透析患者炎癥和骨礦物質(zhì)水平的影響

梁瓊仙，張海紅，梁金桃，林 媚，譚曉軍 （廣東省開(kāi)平市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東江門(mén) 529300）

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是指各種原因?qū)е碌穆阅I臟實(shí)質(zhì)和功能損害，目前其發(fā)病率和相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用不斷上升，已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)往往伴隨著鈣、磷、甲狀旁腺素和維生素D代謝的改變，從而可能會(huì)導(dǎo)致血管鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨代謝疾病，如腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨折等[1-2]。此外，維持性血液透析(HD)患者體內(nèi)處于慢性炎癥狀態(tài)，血清促炎因子和C反應(yīng)蛋白等水平顯著升高[3]。部分炎癥因子可刺激體內(nèi)骨吸收，并抑制骨形成，是體內(nèi)骨破壞過(guò)程的重要影響因素[4]。魚(yú)油主要是指從多脂魚(yú)類(lèi)中提取的油脂，富含長(zhǎng)鏈ω-3脂肪酸(fatty acids，F(xiàn)As)如二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和十二碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，具有調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥和血脂水平的作用。近年來(lái)，有關(guān)魚(yú)油對(duì)HD患者影響的相關(guān)研究越來(lái)越多[5]。然而，ω-3 FAs緩解HD患者炎癥水平的效果目前尚存在一定爭(zhēng)議。部分臨床研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 FAs對(duì)HD患者不同的炎癥因子水平具有一定的緩解作用[6-8]，然而Kooshki等[9-11]卻得出了相反的結(jié)論。此外，目前尚缺乏魚(yú)油對(duì)HD患者骨礦物質(zhì)水平影響的研究。為此，我們對(duì)HD患者在接受規(guī)律HD治療的基礎(chǔ)上服用魚(yú)油，并觀察魚(yú)油對(duì)炎癥和骨礦物質(zhì)水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。對(duì)2012年1月至2017年12月在我院接受治療的HD患者74例隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組37例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)已接受6個(gè)月以上的規(guī)律HD治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肺疾??；(2)懷孕；(3)合并感染；(4)合并急性肝臟疾?。?5)合并惡性腫瘤；(6)合并炎性疾??；(7)正在服用非甾體抗炎藥物、激素、免疫調(diào)節(jié)藥物等影響體內(nèi)炎癥水平的藥物。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、透析時(shí)間和合并疾病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)照組患者規(guī)律HD治療，3次/周，每次4 h，使用透析機(jī)為費(fèi)森尤斯4008S(德國(guó))，透析器為聚醚砜膜APS15/18，血流量為250～300 mL/min，透析液流速為500 mL/min，普通肝素抗凝。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用魚(yú)油1 000 mg(含EPA 203 mg和DHA 148 mg)，3次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前和治療6個(gè)月后抽取所有患者空腹靜脈血樣本，4 ℃下3 000 r/min離心15 min后取血清進(jìn)行檢測(cè)。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、堿性磷酸酶(ALP)和鐵蛋白通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定；血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞(WBC)、鐵蛋白、尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)等指標(biāo)通過(guò)臨床檢驗(yàn)常規(guī)方法獲得。通過(guò)患者透析前后血尿素氮濃度、透析后體質(zhì)量、透析時(shí)間和透析超濾量計(jì)算患者Kt/V值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t或配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用χ2分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

兩組患者治療前Hb、WBC、鐵蛋白、尿酸、hs-CRP、鈣、磷、PTH、ALP和OPG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后對(duì)照組患者的鐵蛋白水平顯著高于治療前(P＜0.01)；觀察組患者的鐵蛋白和鈣水平亦高于治療前，而hs-CRP水平則低于治療前(P＜0.01)；且治療后觀察組患者的hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組，鈣水平則高于對(duì)照組(P＜0.05或0.01)。Hb、WBC、尿酸、磷、PTH、ALP和OPG水平兩組治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者惡心嘔吐和食欲下降發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見(jiàn)表3。

3 討論

目前，CKD患病率逐漸升高，為患者個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，HD患者體內(nèi)處于慢性炎癥狀態(tài)，與患者動(dòng)脈粥樣硬化、血管鈣化和營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，是HD患者高病死率的重要危險(xiǎn)因素。HD患者紅細(xì)胞膜磷脂中ω-3 Fas水平較正常人顯著降低，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和相應(yīng)的并發(fā)癥發(fā)生，且研究發(fā)現(xiàn)魚(yú)油中的ω-3 FAs具有抗炎作用[12]。因此，魚(yú)油有望可改善HD患者體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)。

表2 兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 (±s，n=37)

表2 兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 (±s，n=37)

與治療前比較：a P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較： b P＜0.05，cP＜0.01

組別對(duì)照組hs-CRP/(mg/L)83.31±10.15 80.49±11.42 84.13±11.15鐵蛋白/(μg/L)558.83±85.67治療前治療后治療前治療后835.75±186.51 563.14±93.62 a a 71.57±12.13觀察組ac治療前治療后治療前治療后組別對(duì)照組觀察組Hb/(g/dL)9.27±1.48 9.16±2.11 9.21±1.74 9.22±2.31鈣/(mg/dL)8.76±2.11 8.82±1.84 8.81±2.31 WBC/(×10)5.18±1.73 5.06±1.71 5.21±1.82 5.12±1.84磷/(mg/dL)6.44±1.84 7.11±1.76 6.53±1.96 7.21±1.83 9 9.77±1.95ab 840.31±191.85 PTH/(ng/L)218.51±50.15 223.37±55.42 215.84±55.84 218.61±57.74尿酸/(mg/dL)8.05±1.52 8.11±1.66 8.12±1.68 8.17±1.71 ALP/(IU/L)151.62±20.97 157.94±23.17 153.14±22.46 155.42±27.71 OPG/(ng/L)183.41±30.13 185.47±28.84 184.55±32.28 186.92±29.61

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

目前，ω-3 FAs對(duì)HD患者炎癥指標(biāo)影響的相關(guān)研究較少，而且由于研究類(lèi)型、服用劑量、EPA/DHA比值和研究時(shí)長(zhǎng)等差異，ω-3 FAs對(duì)HD患者炎癥指標(biāo)影響尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。Saifullah等[6]發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)3個(gè)月每天服用ω-3 FAs 1300 mg可顯著降低血清CRP水平。Bowden等[8]發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)6個(gè)月每天服用ω-3 FAs 1 560 mg可顯著降低血清CRP水平。Rasic-Milutinovic等[7]也發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)2個(gè)月每天服用魚(yú)油 2 400 mg后血清hs-CRP水平顯著降低。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，HD患者連續(xù)6個(gè)月每天服用魚(yú)油3 000 mg(含EPA 203 mg和DHA 148 mg)后 血 清hs-CRP水平顯著降低。然而，Kooshki等[9]發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)10周每天服用ω-3 FAs 2 080 mg后血清CRP水平無(wú)明顯變化。Poulia等[10]發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)4周每天服用ω-3 FAs 1 680 mg后血清CRP水平無(wú)顯著變化。Gharekhani等[5]發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)4個(gè)月每天服用ω-3 FAs 1 800 mg后血清CRP水平無(wú)顯著變化。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)尿酸與體內(nèi)炎癥水平相關(guān)，然而，Bouzidi等[13]發(fā)現(xiàn)HD患者每天服用ω-3 FAs 2.1 g，3個(gè)月后血尿酸水平無(wú)顯著性變化。本研究同樣發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)6個(gè)月每天服用魚(yú)油3 000 mg后體內(nèi)血尿酸水平未發(fā)生顯著變化。

炎癥因子可對(duì)體內(nèi)骨吸收和骨形成過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)，是HD患者體內(nèi)影響骨代謝的重要因素。OPG是一種生長(zhǎng)因子受體，可促進(jìn)體內(nèi)破骨細(xì)胞分化成熟。魚(yú)油對(duì)不同人群OPG水平的影響尚存在一定爭(zhēng)議，且目前尚缺乏單純魚(yú)油制品對(duì)HD患者血清OPG水平影響的相關(guān)研究。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EPA和DHA對(duì)MC3T3-E1成骨樣細(xì)胞OPG的分泌無(wú)顯著影響[14-15]。 Lappe等[16]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女連續(xù)6個(gè)月服用金雀異黃素30 mg+維他命D3 800 IU+維他命K1 + ω-3 FAs 1 000 mg后血清OPG水平無(wú)顯著變化。Fonolla-Joya等[17]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女連續(xù)12個(gè)月每天飲用添加ω-3 FAs、油酸、可溶性纖維、礦物質(zhì)、葉酸和維他命A、B1、B3、B5、B6、C、D、E的脫脂牛奶500 mL后血清OPG水平無(wú)顯著變化。本研究發(fā)現(xiàn)，HD患者連續(xù)6個(gè)月每天服用魚(yú)油3 000 mg后血清OPG水平無(wú)顯著變化，與上述研究結(jié)果相似。然而，Kolahi等[18]發(fā)現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎女性患者連續(xù)3個(gè)月每天服用1 000 mg魚(yú)油后血清OPG水平顯著提高。Martin-Bautista等[19]發(fā)現(xiàn)高血脂患者連續(xù)1年每天飲用添加了ω-3 FAs、油酸、葉酸及維他命A、B6、D 和E的牛奶產(chǎn)品500 mL后血清OPG水平顯著提高。

維生素D活性代謝產(chǎn)物1,25(OH)2D可促進(jìn)小腸鈣吸收。尿毒癥環(huán)境下合成1,25(OH)2D的酶活性下降，從而導(dǎo)致體內(nèi)1,25(OH)2D水平降低，進(jìn)一步加重了患者低鈣血癥[20]。鈣-ATP酶是體內(nèi)鈣吸收的重要調(diào)控靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)DHA可通過(guò)提高體內(nèi)鈣-ATP酶活性促進(jìn)十二指腸鈣吸收[21-22]。此外，魚(yú)油具有抗炎特性，對(duì)尿毒癥環(huán)境和鈣-ATP酶活性可起調(diào)節(jié)作用[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，HD患者連續(xù)6個(gè)月每天服用魚(yú)油3 000 mg后體內(nèi)鈣離子水平顯著升高，這可能與魚(yú)油通過(guò)提高鈣-ATP酶活性或調(diào)節(jié)尿毒癥環(huán)境并活化維生素D有關(guān)。然而，可能是由于魚(yú)油劑量或者服用時(shí)間不足而未能對(duì)其他骨礦物質(zhì)相關(guān)標(biāo)記如OPG、ALP等產(chǎn)生顯著調(diào)節(jié)效果。

血清鐵蛋白是炎癥反應(yīng)中的急性反應(yīng)物，炎癥反應(yīng)時(shí)體內(nèi)濃度會(huì)顯著升高，然而，目前魚(yú)油對(duì)HD患者體內(nèi)血清鐵蛋白水平的影響尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。Rasic-Milutinovic等[7]發(fā)現(xiàn)HD患者連續(xù)2個(gè)月每天服用魚(yú)油 2 400 mg后血清鐵蛋白水平顯著降低。Gharekhani等[24]發(fā)現(xiàn)HD患者服用ω-3 FAs后血清鐵蛋白水平顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者鐵蛋白水平均顯著高于治療前，但治療后兩組患者鐵蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是與本研究治療過(guò)程中患者接受HD治療同時(shí)也接受了鐵劑治療有關(guān)。對(duì)照組和觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說(shuō)明服用魚(yú)油安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

綜上所述，魚(yú)油可降低HD患者體內(nèi)炎癥水平，并提高血鈣濃度，值得臨床應(yīng)用。