補(bǔ)腎活血法聯(lián)合芬嗎通對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者的臨床療效觀察

劉艷紅，王霞，李燕，郭娜娜，王愛華

(邯鄲市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，邯鄲 056001)

當(dāng)今社會(huì)，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變和工作壓力的增大，不孕癥患者日益增多，其中引起不孕的一個(gè)主要因素為排卵障礙，而其主要解決方法是采用促排卵藥物。氯米芬作為一線促排卵藥，能與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，促進(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育[1]，但同時(shí)使子宮內(nèi)膜變薄，故臨床妊娠率較低[2]。目前，臨床對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究將排卵日(HCG日)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm定義為薄型子宮內(nèi)膜[3]。如何提高子宮內(nèi)膜的厚度、改善其容受性是當(dāng)前臨床急需解決的問題。本研究選取156例腎陰虛型薄型子宮內(nèi)膜患者作為研究對(duì)象，通過采用臨床常用治療方案，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合芬嗎通治療在排卵日(HCG日)薄型子宮內(nèi)膜的患者，觀察其子宮內(nèi)膜厚度、類型、血流、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)以及妊娠率等，療效滿意。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月至2017年11月就診于我院生殖醫(yī)學(xué)科的腎陰虛型不孕患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腎陰虛型不孕診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：舌紅苔少，脈細(xì)或細(xì)數(shù)，可伴有腰膝酸軟、頭暈耳鳴、兩顴潮紅、五心煩熱、口燥咽干、失眠多夢(mèng)等。其中舌脈為必備，其它伴隨癥狀具備1項(xiàng)即可；(2)基礎(chǔ)性激素水平均正常；(3)陰超連續(xù)監(jiān)測(cè)3個(gè)促排卵周期，有排卵且排卵日(HCG日)子宮內(nèi)膜厚度<7.0 mm，指導(dǎo)性生活均未孕；(4)子宮輸卵管造影示雙側(cè)輸卵管通暢；(5)宮腔鏡檢查無子宮畸形、子宮內(nèi)膜病變和宮腔粘連等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因先天生理性缺陷或遺傳因素導(dǎo)致不孕者；(2)因男方性功能異?；蚓簷z查異常引起不孕者；(3)因免疫性因素、子宮內(nèi)膜異位癥和高雄激素血癥等所致不孕者；(4)對(duì)本研究藥物過敏者；(5)合并有嚴(yán)重的身、心疾病者。

共納入符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者156例，按隨機(jī)數(shù)字法將患者隨機(jī)分成2組，即對(duì)照組(氯米芬+芬嗎通)和研究組(氯米芬+芬嗎通+補(bǔ)腎活血中藥)，每組各78例。此二種用藥方案均經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核、通過；所有患者用藥前知情同意并簽署知情同意書。

二、治療方案

1.補(bǔ)腎活血中藥組方(由本院中藥房負(fù)責(zé)煎制成湯藥)：(1)卵泡期方：菟絲子20 g、桑葚15 g、女貞子12 g、旱蓮草15 g、枸杞子12 g、赤芍10 g、柴胡12 g、鹿角霜10 g、山藥20 g、炒白術(shù)15 g、當(dāng)歸10 g、熟地10 g、川芎10 g、甘草6 g；(2)黃體期方：桑寄生15 g、巴戟天10 g、覆盆子12 g、山萸肉12 g、菟絲子12 g、淫羊藿10 g、炒白術(shù)10 g、黨參15 g、山藥20 g、當(dāng)歸10 g、川斷10 g、玫瑰10 g、甘草6 g。

2.治療方案：兩組患者均于月經(jīng)周期第3天開始口服氯米芬(高特制藥，塞浦路斯)50 mg/d，連用5 d。研究組在口服氯米芬的同時(shí)，加服補(bǔ)腎活血中藥卵泡期方至HCG日。所有患者均于月經(jīng)周期第10天開始陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，當(dāng)卵泡直徑≥14 mm，且內(nèi)膜厚度<7 mm時(shí)，兩組均加服芬嗎通白片(每片含雌二醇1mg，雅培，荷蘭)1片/d至排卵日；排卵后指導(dǎo)性生活，并且兩組均停芬嗎通白片，改為芬嗎通灰片(每片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg，雅培，荷蘭)1片/d，共14 d。研究組排卵后加服黃體期方。兩組患者均至排卵后2周停藥，測(cè)血HCG，若為陽性，則口服地屈孕酮10 mg/次，2次/d；若未孕則繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)周期治療。

以上中藥每天一劑，分兩次服用。

三、觀察指標(biāo)

所有患者均于月經(jīng)周期第10天開始陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育(由專人負(fù)責(zé)超聲測(cè)量與數(shù)據(jù)記錄)，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm，尿LH陽性時(shí)，肌肉注射HCG(珠海麗珠藥業(yè))10 000 U，并測(cè)量當(dāng)時(shí)子宮內(nèi)膜厚度、類型、血流及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)的情況，連續(xù)統(tǒng)計(jì)3個(gè)周期取平均值。

1.子宮內(nèi)膜厚度：采用陰道超聲顯示所測(cè)量子宮的清晰的連續(xù)的內(nèi)膜，測(cè)量垂直于此子宮剖面中央線的前、后肌層與內(nèi)膜交界面的距離，即為子宮內(nèi)膜厚度。

2.子宮內(nèi)膜類型：按超聲形態(tài)學(xué)分為三型[5]。A型(三線性)，內(nèi)膜的兩條外層線和中央線的回聲強(qiáng)，而三條線間回聲低，為低回聲區(qū)：B型(均一中等的強(qiáng)回聲區(qū))，宮腔內(nèi)兩條外層線之間為均一的回聲強(qiáng)區(qū)，宮腔中線回聲斷續(xù)不清；C型(均質(zhì)的強(qiáng)回聲)，宮腔內(nèi)兩條外層線之間均為強(qiáng)回聲，宮腔中線回聲不顯示。

3.子宮內(nèi)膜血流信號(hào)：分為3級(jí)[6]。Ⅰ級(jí)，在子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜下均無檢測(cè)到血流信號(hào)；Ⅱ級(jí)，僅在子宮內(nèi)膜下檢測(cè)到血流信號(hào)；Ⅲ級(jí)，在子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜下都可檢測(cè)到血流信號(hào)。

4.子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)：陰道超聲檢查，在子宮縱切面顯現(xiàn)子宮頸及宮頸口，再于橫切面顯示宮頸于宮體交界處，顯示沿宮頸及宮體走形的優(yōu)勢(shì)卵泡測(cè)的子宮動(dòng)脈(宮頸內(nèi)口水平旁開1～2 cm)，利用彩色多普勒超聲(prosound α6，ALOKA，日本)顯示子宮動(dòng)脈血流，使用脈沖多普勒顯示動(dòng)脈頻譜波形，根據(jù)原有設(shè)定超聲診斷儀直接測(cè)量出PI、RI值，連續(xù)三次取平均值。

5.妊娠率：觀察156例腎陰虛型患者在治療3個(gè)周期內(nèi)的妊娠率，以排卵后20～25 d陰道超聲示宮腔內(nèi)妊娠囊為臨床妊娠。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

所有的156例腎陰虛型不孕癥患者分為兩組，每組各78例。患者平均年齡(36.4±1.8)歲(20～40歲)，平均不孕年限(4.5±1.4)年(2～6年)。兩組間年齡及不孕年限比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

二、兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流比較

治療前兩組患者間子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療3個(gè)周期后均較治療前有顯著的改善(P<0.05)；治療后研究組較對(duì)照組在子宮內(nèi)膜厚度、血流方面改善更為顯著(P<0.05)，而在子宮內(nèi)膜的類型方面有所改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1～3)。

表1 兩組間子宮內(nèi)膜厚度比較[(±s)，mm]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

表2 兩組間子宮內(nèi)膜類型比較[n(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05

三、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)比較

治療前子宮動(dòng)脈PI、RI在兩組患者間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療3個(gè)周期后均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后研究組PI、RI較對(duì)照組降低更為顯著(P<0.05)(表4)。

四、兩組間妊娠率比較

治療3個(gè)周期后，研究組累計(jì)臨床妊娠率[56.41%(44/78)]顯著高于對(duì)照組[44.87%(35/78)](P<0.05)。

表3 兩組間子宮內(nèi)膜血流比較[n(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

表4 兩組間子宮動(dòng)脈PI、RI比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

討 論

氯米芬作為非甾體化合物，能促進(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，誘發(fā)排卵，但同時(shí)其具有抗雌激素作用[7]，從而抑制子宮內(nèi)膜的發(fā)育，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜菲薄的現(xiàn)象[8]。通常認(rèn)為當(dāng)卵泡≥18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，將影響受精卵的著床及成功妊娠[9]。臨床治療薄型子宮內(nèi)膜患者有激素藥物治療、改善血流灌注、促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增殖或再生等方法[10]，能夠提高子宮內(nèi)膜的厚度，改善內(nèi)膜微循環(huán)，從而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的容受性，但治療效果不一。芬嗎通是一種天然雌激素，其與人體內(nèi)雌激素結(jié)構(gòu)相同，它的主要成分是17β-E2，使用時(shí)可直接作用于人體雌激素受體[11]，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，臨床應(yīng)用廣泛[12]。有研究表明，對(duì)于反復(fù)移植失敗患者，芬嗎通能夠使約70%患者的子宮內(nèi)膜血流狀況得到顯著改善，并將臨床妊娠率提高到44%[6]。本研究的結(jié)果也顯示，應(yīng)用芬嗎通治療后，子宮內(nèi)膜的厚度、類型、血流均較治療前明顯改善，子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)較前明顯降低，妊娠率明顯增加，達(dá)44.87%。但是大量使用雌激素往往會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、乳房脹痛等不良反應(yīng)，而補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合芬嗎通能夠在減少雌激素用量的同時(shí)，達(dá)到更滿意的效果，妊娠率達(dá)56.41%。

雖然中醫(yī)學(xué)中無“薄型子宮內(nèi)膜”的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其納入“不孕癥”“月經(jīng)過少”等范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為“女子以血為本”，“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”《醫(yī)學(xué)正傳.婦人科上.月經(jīng)》曰：“況月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸，以致或先或后，淋瀝無時(shí)。若不早治，漸而至于閉塞不通，甚則為瘕血膈勞極之證，不易治也?！眿D女以血為本，氣行則血行，氣滯則血滯，氣血相互為用。腎藏精，精血同源。腎精虧損，精血不足，氣滯血瘀等均可導(dǎo)致薄性子宮內(nèi)膜的發(fā)生[13]。補(bǔ)腎活血中藥卵泡期方主要成分有菟絲子、枸杞子、女貞子等能補(bǔ)腎填精益髓；山藥、炒白術(shù)以健脾，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天；鹿角霜為血肉有情之品，加之當(dāng)歸、川芎、赤芍等補(bǔ)氣活血養(yǎng)胞胎；柴胡疏肝解郁調(diào)暢情致，諸藥合用，共達(dá)補(bǔ)腎健脾，活血滋陰之目的，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率。另有藥理研究表明，鹿角霜、菟絲子等補(bǔ)腎中藥可以增加雌激素表達(dá)水平，同時(shí)能夠上調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體活性，促進(jìn)其血液循環(huán)[14]，改善子宮內(nèi)膜血流。補(bǔ)腎活血中藥黃體期方巴戟天、淫羊藿、覆盆子補(bǔ)腎氣以助安胎；桑寄生、川斷、菟絲子、山萸肉取壽胎丸補(bǔ)腎安胎之意；炒白術(shù)、山藥補(bǔ)氣健脾以安胎；玫瑰疏肝解郁，芳香醒脾。諸藥共用補(bǔ)腎健脾，使氣足胎有所攝，血盈胎有所養(yǎng)。有研究指出，補(bǔ)腎中藥可通過增強(qiáng) IVF-ET中薄型子宮內(nèi)膜患者圍著床期子宮內(nèi)膜LIF、IL-1β的表達(dá)，從而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的容受性[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組在子宮內(nèi)膜厚度、血流、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)及妊娠率等方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組；而子宮內(nèi)膜類型雖優(yōu)于對(duì)照組但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量少有關(guān)。

總之，對(duì)于腎陰虛型薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者，采用補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合芬嗎通治療較單獨(dú)應(yīng)用芬嗎通治療，在改善子宮內(nèi)膜的厚度、血流方面及降低子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)方面均有較大優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而更好地改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率，還減少雌激素引起的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。