梔榆洗劑治療尋常型銀屑病療效及對血清IL-17、IL-23水平的影響

符潤娥 張穎 羅芳梅 李江

摘要：目的?觀察梔榆洗劑治療尋常型銀屑病的臨床療效及治療前后外周血IL-17、IL-23細胞因子表達的變化，并對其相關(guān)性進行研究，進一步探討梔榆洗劑治療銀屑病的作用機理。方法?選擇尋常型銀屑病進行期患者60例，隨機分為2組，治療組30例給予梔榆洗劑，對照組30例給予卡泊三醇軟膏外擦，療程4周。并采用ELISA法檢測30例治療組患者治療前后及10例健康對照組血清中IL-17、IL-23的水平。觀察2組的臨床療效與復(fù)發(fā)情況及治療期間的不良反應(yīng)。結(jié)果?梔榆洗劑可明顯改善尋常型銀屑病患者的臨床癥狀，PASI評分在治療后下降有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療前患者外周血中IL-17和IL-23的表達水平與健康對照組相比明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后患者血清IL-17、IL-23水平均明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。且經(jīng)相關(guān)分析血清IL-17、IL-23與PASI評分呈正相關(guān)（r=0.588，0.772;P<0.01），血清IL-17與IL-23水平亦呈明顯正相關(guān)（r=0.460，P<0.05）。結(jié)論?梔榆洗劑治療尋常型銀屑病療效確切，能明顯改善患者癥狀，止癢效果好，復(fù)發(fā)率低，并且無刺激性、未見明顯不良反應(yīng)，具有安全可靠的療效。梔榆洗劑可降低尋常型銀屑病進行期患者外周血中IL-17和IL-23的水平。

關(guān)鍵詞：梔榆洗劑;銀屑病;白介素17;白介素23

中圖分類號：R758.63?文獻標志碼：B?文章編號：1007-2349（2019）03-0040-03

銀屑病是皮膚科一種常見并易反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，其病因及發(fā)病機制不清，可能與遺傳因素、免疫因素、感染因素、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神因素等有關(guān)[1]。目前銀屑病的治療方法雖多，但尚無根治方法。中醫(yī)外治法較多，對本病的治療有一定的優(yōu)勢，特別是中藥洗劑藥浴與其療效確切、操作簡單、副作用較小、價格低廉等優(yōu)勢具有廣闊的應(yīng)用前景。臨床上關(guān)于中藥洗劑治療尋常型銀屑病及對細胞因子作用機制的影響報道甚少，基于此，本研究觀察了臨床經(jīng)驗方梔榆洗劑治療尋常型銀屑病的臨床療效，及其對血清細胞因子IL-17，IL-23水平的影響，以期為梔榆洗劑治療銀屑病提供理論和試驗依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?60例尋常型銀屑病患者均來自于本院皮膚科門診，臨床診斷符合《中國臨床皮膚病學》[1]的尋常型銀屑病進行期診斷標準，排除標準：關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病型銀屑病;近1個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、維A酸類藥物或其他系統(tǒng)治療藥物，近2周內(nèi)內(nèi)服過維甲酸類藥物或外用過類固醇制劑;合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者;妊娠及哺乳期婦女。將符合納入標準的病例隨機分為對照組和治療組各30例，治療組男13例，女17例，平均年齡（36.07±13.49）歲，平均病程（7.16±7.00）a，銀屑病病情嚴重度評分PASI積分為（15.02±5.94）;對照組男11例，女19例，平均年齡（36.53±13.60）歲，平均病程（9.38±7.85）年，銀屑病PASI積分為（14.76±5.25）;2組在性別、年齡、病程、PASI評分等方面比較均無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。10例健康對照組血清標本來自健康體檢者，與治療組在性別、年齡方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?治療方法?治療組給予梔榆洗劑外洗或者藥浴，每天1次。梔榆洗劑：由曲靖市中醫(yī)院皮膚科提供，由苦參、地膚子、白鮮皮、馬齒莧、地榆、蛇床子、生大黃、梔子等藥物組成。對照組：卡泊三醇軟膏（香港澳美制藥廠產(chǎn)，批準文號：HC20120012）外擦，每天3次。2組均用藥4周為1療程，每周復(fù)診1次，治療 1個療程后評價療效。治療4周后進行隨訪，每2周1次，為期1年。

1.3?血清IL-17、IL-23水平的測定?分別采集梔榆洗劑患者治療前后及健康對照組晨起空腹外周靜脈血5 mL，以3000r/min離心15 min后取血清，保存于-80℃冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清中IL-17及IL-23的水平。檢測試劑盒均購自上海森雄科技有限公司，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4?療效標準?參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中白疕的近期療效標準并結(jié)合PASI 評分法制定，療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：PASI分值較治療前下降≥90%;皮損全部消退或僅殘留個別不明顯的小塊皮損，癢感消失，療效指數(shù)≥90%;顯效：PASI 分值下降 60%～90%;癢感明顯減輕，療效指數(shù) 60%～90%;有效：PASI 分值下降 25%～60%;癢感減輕，療效指數(shù) 25%～60%;無效：PASI 分值下降<25%;癢感無減輕，療效指數(shù)<25%。

1.5?瘙癢程度評分標準?根據(jù)文獻[3]制定如下：瘙癢程度評分標準：制定如下：0分，無癢感;1分，偶爾瘙癢，不用藥，不影響睡眠學習生活工作;2分，陣發(fā)性瘙癢，時輕時重，影響睡眠學習生活工作，需用藥;3分，劇烈瘙癢，嚴重影響睡眠學習生活工作。

1.6?不良反應(yīng)?如有不良反應(yīng)，評價是否與治療有關(guān)，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生時間、表現(xiàn)、嚴重程度及處理。

1.7?隨訪?治療4周后進行隨訪，每兩周1次，為期1年。

1.8?統(tǒng)計學方法?所有數(shù)據(jù)采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行處理。所有計量資料均以均數(shù)±標準差（x±s）表示。治療前后的配對資料比較用配對樣本t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗。等級資料比較用Mann-WhitneyU秩和檢驗，相關(guān)分析用Pearson相關(guān)檢驗，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，顯著性檢驗水準為P<0.05。

2?結(jié)果

2.1?2組治療前后PASI積分及瘙癢程度評分比較?2組治療后PASI積分及瘙癢程度評分均較治療前明顯降低，有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明2組藥物均能改善尋常型銀屑病患者的臨床癥狀，兩者均有療效。但治療后2組患者的瘙癢評分比較（P<0.05），具有顯著性差異，說明梔榆洗劑在止癢方面優(yōu)于卡泊三醇軟膏。見表1。

2.2?2組臨床療效比較?2組患者總有效率分別為76.6%和73.3%，2組療效經(jīng)Mann-WhitneyU秩和檢驗，無顯著性差異（P>0.05）。證明梔榆洗劑治療尋常型銀屑病進行期患者的療效與卡泊三醇軟膏療效相當。具體比較見表2。

2.3?血清IL-17、IL-23水平檢測結(jié)果比較

2.3.1?治療組治療前后血清IL-17、IL-23水平比較?尋常型銀屑病進行期患者治療前血清IL-17、IL-23水平與健康對照組相比明顯升高，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）;治療后血清IL-17、IL-23水平較治療前明顯降低，差異有顯著意義（P<0.01）;治療后血清IL-17、IL-23水平與健康對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3.2?相關(guān)性分析?經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，治療前尋常型銀屑病患者血清IL-17、IL-23水平與銀屑病PASI評分均呈顯著正相關(guān)（r分別為0.588，0.772;P均<0.01）;血清IL-17與IL-23 水平呈明顯正相關(guān)（r=0.460，P<0.05），表明血清IL-17、IL-23 參與了銀屑病的發(fā)病過程，與病情嚴重程度密切相關(guān)，二者在銀屑病發(fā)病中可能存在某種協(xié)同作用。

2.4?不良反應(yīng)?治療過程中，治療組觀察期間出現(xiàn)紅斑加重1例，藥浴后皮膚發(fā)紅1例，原因為水溫過高引起，經(jīng)指導(dǎo)用藥后未停止觀察治療。對照組中1例出現(xiàn)紅斑加重伴灼熱，2例瘙癢加重，刺痛1例，皮膚干燥1例，但這些局部不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)，不影響正常治療。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.6%和16.7%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，兩者比較具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.5?隨訪復(fù)發(fā)情況?對2組痊愈及顯效患者共26例進行隨訪1年，治療組有3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為21.4%;對照組復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為33.3%，治療組復(fù)發(fā)率低于對照組，兩者比較具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3?討論

銀屑病是一種多基因遺傳多因素參與的T細胞免疫介導(dǎo)的皮膚病，其發(fā)病機制復(fù)雜，隨著銀屑病免疫學基礎(chǔ)研究的深入，其中Th17淋巴細胞免疫功能異常在其發(fā)病中尤為重要[4]。Th17細胞主要通過分泌IL-17、IL-22等細胞因子而發(fā)揮生物學作用。Th17細胞能對巨噬細胞及中性粒細胞進行招募，通過產(chǎn)生IL-17等炎性因子來促進炎癥發(fā)展[5]，IL-17也是T細胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的啟動因子，促進前炎性因子（TNF、IL-1等）釋放，促進中性粒細胞遷移，擴大炎癥反應(yīng)，IL-17還可表達IL-23受體[6]。IL-23是Th17細胞分化過程中的重要作用因子，其主要由活化的單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生，它不參與Th17細胞的早期分化，但在Th17表型穩(wěn)定、存活、增殖方面起著重要作用，從而形成了IL-23/Th17/IL-17免疫應(yīng)答通路[7]。IL-23具有促進Th17細胞增殖及維持其功能的作用，IL-23/IL-23R通路參與銀屑病發(fā)病過程并起著重要作用[8]。目前Thl7細胞分泌的細胞因子備受廣大學者們關(guān)注，對IL-23/Th17 軸的研究已經(jīng)成為銀屑病發(fā)病機制的熱點。有學者[9]研究表明Th17細胞可能參與了尋常型銀屑病的發(fā)生與發(fā)展，銀屑病患者外周血IL-17和IL-23水平明顯增高，且IL-17水平與 IL-23水平呈正相關(guān)。亦有大量研究報道[10，11]，尋常型銀屑病患者外周血IL-17和IL-23mRNA的表達水平明顯高于健康對照組，且IL-17和IL-23mRNA的表達水平與PASI呈正相關(guān)，提示IL-17和IL-23可能參與了尋常型銀屑病的發(fā)病和疾病進展。

梔榆洗劑是本科治療銀屑病的協(xié)定方，該藥在臨床上應(yīng)用多年，取得較好的療效。本方由苦參、地膚子、地榆、白鮮皮、馬齒莧、蛇床子、生大黃、梔子等藥物組成，方中馬齒莧、地榆清熱解毒，涼血消腫，為君藥;桅子、生大黃清熱涼血解毒，苦參、白鮮皮、地膚子清熱解毒、燥濕止癢，共為臣藥;蛇床子祛風燥濕止癢，為佐藥;以上諸藥合用，共奏清熱解毒涼血、祛風燥濕止癢之功。皮膚經(jīng)過中藥液的浸泡浴洗，可以將滲出物、痂皮、鱗屑等污染物清除，同時具有潤膚止癢、清熱涼血、解毒收斂的功效;藥浴能擴張患者的毛細血管，改善局部微循環(huán)，能促進新陳代謝，加速患處組織的修復(fù)，促進皮損的消退[12]。卡泊三醇軟膏是維生素 D3 活性代謝產(chǎn)物，具有明顯的免疫抑制及抗炎作用，能減少患者 T 細胞及中性粒細胞的趨化，減輕患者表皮和真皮處的炎性反應(yīng)[13]?？ú慈架浉酁槟壳芭R床上治療銀屑病療效較好的一種首選外用藥物，我們的研究結(jié)果表明梔榆洗劑治療尋常型銀屑病進行期患者的療效與卡泊三醇軟膏療效相似。

本實驗研究結(jié)果顯示，尋常型銀屑病患者外周血中IL-17和IL-23的表達水平與健康對照組相比升高明顯，且與銀屑病PASI評分呈正相關(guān)，IL-17與IL-23二者之間亦呈明顯正相關(guān)，與文獻報道一致[14，15]。表明血清IL-17、IL-23 參與了銀屑病的發(fā)病過程，與病情嚴重程度密切相關(guān)，二者在銀屑病發(fā)病中可能存在某種協(xié)同作用。臨床研究中，經(jīng)過梔榆洗劑治療后隨著臨床癥狀的緩解，尋常型銀屑病患者外周血中IL-17和IL-23水平較治療前顯著降低，進一步證實了IL-17和IL-23在銀屑病發(fā)生中的重要作用，而梔榆洗劑可降低尋常型銀屑病進行期患者外周血中IL-17和IL-23水平，可通過抑制IL-17和IL-23細胞因子的表達而達到治療目的，這可能是其治療銀屑病的機理之一，具體機制有待進一步深入研究。

研究結(jié)果表明，梔榆洗劑治療進行期尋常型銀屑病患者療效確切，能明顯改善患者癥狀，止癢效果好，有效降低PASI積分，且與目前公認治療銀屑病效果較好的卡泊三醇軟膏臨床療效相當，但是梔榆洗劑在止癢方面療效更為突出。研究發(fā)現(xiàn)卡泊三醇軟膏組治療中出現(xiàn)紅斑加重伴灼熱刺痛、瘙癢加重、皮膚干燥等局部不良反應(yīng)，而梔榆洗劑組未見明顯不良反應(yīng)，我們觀察發(fā)現(xiàn)梔榆洗劑溫和無刺激，可用于頭面部，患者可大面積涂搽或全身熏洗藥浴或數(shù)月連續(xù)使用，均未發(fā)現(xiàn)有副作用，其療效滿意，安全可靠，值得深入研究及開發(fā)利用。

參考文獻：

[1]趙辯.中國臨床皮膚病學[M].南京：江蘇科技出版社，2010：1008-1015.

[2]國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：299.

[3]楊曉寰，張敏，姚海洪.消風散加減治療急性、亞急性濕疹60例療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，08（20）：154-155.

[4]SabatR，PhilippS，HoflichC，etal.Immunopathogenesisofpsoriasis[J].ExpDermatol，2007，16（10）：779-798.

[5]Dagur P K，Mccoy J J.Endothelial-binding，proinflammatory T cells identified by MCAM（CD146）expression：Characterization and role in human autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev，2015，14（5）：415-422.

[6]吳麗興，陳長鏡，羅軍敏.Th17細胞及其相關(guān)因子在銀屑病發(fā)病中的作用及其分子機制[J].細胞與分子免疫學雜志，2015，31（20）：282-284.

[7]Harris T J，Grosso J F，YenHR，et al.An in vivo requirement forSTAT3 signaling in Th17developmentandTh17-dependentautoimmunity[J].JImmunol，2007，179（7）：4313-4317.

[8]Elango T，Dayalan H，Subramanian S，et al.Serum interleukin-6levels in response to methotrexate treatment in psoriatic patients[J].Clin Chim Acta，2012，413（19-20）：1652-1656.

[9]林玲，羅權(quán)，周欣，等.尋常型銀屑病患者Th17細胞及相關(guān)細胞因子的檢測[J].中國麻風皮膚病雜志，2012，28（3）：168-170.

[10]蘇彤，陳宏，李璐，等.尋常性銀屑病患者外周血白介素17、白介素23mRNA的表達及與病情相關(guān)性研究[J].中華皮膚科雜志，2014，47（4）：278-280.

[11]沈平，通佩文，張學廣，等.銀屑病患者血清TNF-a、IL-17、IL-23水平相關(guān)性探究[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（4）：147-148.

[12]陳曉霞.中藥藥浴聯(lián)合NB-UVB照射治療尋常型銀屑病療效觀察及護理[J].四川醫(yī)學，2011，32（2）：286-287.

[13]曹冰青，張恒坡，郝偉麗.卡泊三醇擦劑聯(lián)合哈西奈德溶液治療頭皮銀屑病療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學雜志，2011，10（5）：298-299.

[14]魏義花，付昱，蔣東英，等.甲氨蝶呤對尋常性銀屑病患者血清IL-23，IL-17水平影響[J].中國皮膚性病學雜志，2015，29（3）：249-250.

[15]藍善輝，葉進，鄒嫻，等.雷公藤多苷對尋常性銀屑病患者血清中白細胞介素-6、17及23水平的影響[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（12）：877-879.