長(zhǎng)期服用抗精神病藥對(duì)脂肪酸與血糖的影響研究

胡建軍 孫喜蓉 孔燕

(上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200214)

精神分裂癥是一種尚未明確病因的精神疾病，青壯年是主要發(fā)病群體，患者常表現(xiàn)出不同程度的情感、思維、感知、行為等諸多方面的障礙及精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)[1]。精神分裂癥患者主要依靠藥物治療，但患者在使用抗精神病藥物治療期間常出現(xiàn)各種毒副反應(yīng)，特別是病情嚴(yán)重需使用兩種或以上藥物聯(lián)合治療者，常誘發(fā)諸如糖脂代謝異常、藥源性肥胖、代謝綜合征等并發(fā)癥，在一定程度上可加重病情，增加治療難度[2-3]。本研究回顧分析了我院診治的精神分裂癥患者臨床資料，旨在研究長(zhǎng)時(shí)間服用抗精神病藥物對(duì)患者脂肪酸與血糖的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析我院2014年2月至2018年2月接受至少1年抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者84例為長(zhǎng)期用藥組，抽取同期首次就診確診且尚未使用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者80例為首發(fā)未服藥組，抽取同期在我院精神科接受常規(guī)檢查的健康受檢者90例為對(duì)照組。長(zhǎng)期用藥組：男31例，女53例；年齡31～70歲，平均(45.49±6.71)歲；病程1.5～5年，平均(2.31±0.58)年；抗精神病藥使用時(shí)間1～4年，平均(2.21±0.69)年；偏執(zhí)型精神分裂癥57例，瓦解型精神分裂癥15例，緊張型精神分裂癥者12例。首發(fā)未服藥組：男32例，女48例；年齡30～71歲，平均(45.51±6.69)歲；病程10～60 d，平均(35.12±19.51) d；混合型精神分裂54例，偏執(zhí)型精神分裂癥14例，分裂樣精神病者12例。對(duì)照組男36例，女54例；年齡30～70歲，平均(45.48±7.01)歲。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組者臨床資料均完整；(2)精神分裂癥患者均符合《精神分裂癥防治指南(第1版)》[4]中與精神分裂癥相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)長(zhǎng)期用藥組用藥時(shí)間≥1年(即納入本研究時(shí)正在接受治療，且持續(xù)用藥時(shí)間≥1年，且未中斷)；(4)精神分裂癥患者的陰性癥狀量表(PANSS)[5]評(píng)分均≥60分；(5)患者抗精神病藥物用藥方案均為單藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重藥物與酒精依賴史者；(2)近12周內(nèi)使用激素類藥物者；(3)既往有焦慮障礙、心境障礙等其他精神疾病史者；(4)伴精神發(fā)育遲滯者；(5)伴有進(jìn)食障礙者；(6)伴有慢性肝炎、心功能衰竭、病毒性腦炎等臟器功能衰竭或腦器質(zhì)性疾病者；(7)哺乳期或妊娠期女性患者；(8)在疾病確診前已存在糖脂代謝指標(biāo)異常者；(9)既往或正在服用降脂、降糖、降壓類藥物治療者；(10)聯(lián)合使用多種抗精神病藥物者。

1.3方法

1.3.1治療方法 長(zhǎng)期用藥組患者中，25例接受阿立哌唑口崩片(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060521)口服治療，第1周起始劑量為5 mg/d，1次/d；第2周增加劑量至10 mg/次，1次/d；第3周開始可根據(jù)患者具體情況增加劑量至15 mg/次，1次/d，每日口服最大劑量≤30 mg。15例口服奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799)，劑量范圍為5～20 mg/d。6例患者口服思瑞康(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20184087)，第1天給予患者50 mg/次口服，1次/d；第2天給予患者100 mg/次，1次/d；第3天給予患者200 mg/次，1次/d；第4天給予患者300 mg/次，1次/d；由第5天開始，逐漸增加劑量至有效范圍內(nèi)，根據(jù)患者耐受性與效果將劑量控制在150～750 mg/d。31例患者口服利培酮(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010309)治療，第1天給予患者1 mg/次，2次/d；第3天后逐漸增加劑量至2次/d，3 mg/次；一般情況下，最佳劑量為2～4 mg/次，2次/d。4例口服齊拉西酮(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090055)，20 mg/次，2次/d，根據(jù)患者病情變化情況可將劑量增加至80 mg/次，2次/d。3例患者口服氨磺必利片(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140080)，400～800 mg/次，1次/d。

1.3.2檢測(cè)指標(biāo) (1)血清游離脂肪酸(FFA)：抽取全部受檢者的外周靜脈血3 mL，經(jīng)15 min 3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心后，取上清液，使用ACS-ACOD-POD酶法，采用寧波瑞源生物科技有限公司提供的試劑盒與校準(zhǔn)品，檢測(cè)患者FFA水平；(2)血糖：檢測(cè)全部受檢者空腹血糖(FBG)、口服葡萄糖2 h耐量試驗(yàn)血糖水平(OGTT2h)。同時(shí)記錄長(zhǎng)期用藥組與首發(fā)未服藥組空腹血糖異常(FBG水平：6～7 mmol/L)、糖耐量異常(IGT：OGTT2h血糖水平：7.8～11.1 mmol/L)及糖尿病[FBG≥7 mmol/L或(和)OGTT2h血糖水平≥11.1 mmol/L]發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1FFA水平 長(zhǎng)期用藥組血清FFA(1.02±0.45)mmol/L，首發(fā)未服藥組血清FFA(0.64±0.20)mmol/L，對(duì)照組血清FFA(0.61±0.22)mmol/L。長(zhǎng)期用藥組血清FFA水平高于首發(fā)未服藥組與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；首發(fā)未服藥組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2血糖水平 長(zhǎng)期用藥組FBG、OGTT1h血糖、OGTT2h血糖水平均高于首發(fā)未服藥組與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；首發(fā)未服藥組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組血糖水平比較

注：與長(zhǎng)期用藥組比較，aP<0.05。

2.3血糖異常情況 長(zhǎng)期用藥組空腹血糖異常17例(20.24%)，糖耐量異常14例(16.67%)，糖尿病8例(9.52%)。首發(fā)未服藥組空腹血糖異常5例(6.25%)，糖耐量異常4例(5.00%)，糖尿病4例(5.00%)。長(zhǎng)期用藥組空腹血糖異常率、糖耐量異常率、糖尿病發(fā)生率均高于首發(fā)未服藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.234，P<0.05)。

3 討 論

精神分裂癥是一種癥狀復(fù)雜、病因未明的嚴(yán)重精神病，主要依靠藥物治療。有研究[6]指出，精神分裂癥患者長(zhǎng)時(shí)間使用抗精神病藥物，不僅會(huì)增加藥物毒副反應(yīng)，同時(shí)對(duì)患者血清游離脂肪酸、血糖代謝等也有一定負(fù)面影響。血清游離脂肪酸是指血清中未與膽固醇、甘油等酯化的脂肪酸，即未酯化脂肪酸或非酯化脂肪酸，是脂肪代謝的主要產(chǎn)物之一，同時(shí)也是機(jī)體主要能量供應(yīng)物質(zhì)之一[7-8]。游離脂肪酸與血清總膽固醇及三酰甘油相比，在反映機(jī)體脂肪代謝變化情況方面更敏感，其細(xì)胞毒性較強(qiáng)，對(duì)溶酶體膜、線粒體、細(xì)胞膜等有著破壞作用，參與了諸多疾病的病理生理變化過程[9]。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期用藥組血清游離脂肪酸水平高于首發(fā)未服藥組及對(duì)照組(P<0.05)，但首發(fā)未服藥組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。長(zhǎng)時(shí)間使用抗精神病藥物后，患者游離脂肪酸水平將顯著升高，表明抗精神病藥物對(duì)患者血清游離脂肪酸影響大，這可能與抗精神病藥物導(dǎo)致的一系列肝臟損害有關(guān)：(1)影響膽汁分泌，損傷各級(jí)膽管上皮細(xì)胞引起膽汁淤積；(2)藥物代謝產(chǎn)物直接對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性；(3)藥物可損傷肝細(xì)胞線粒體，引發(fā)胞質(zhì)內(nèi)布滿脂泡、肝細(xì)胞腫大等情況；(4)藥物通過增加代謝癥候群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)肝臟產(chǎn)生間接影響[10-11]。

本研究結(jié)果還顯示，長(zhǎng)期服藥組FBG、OGTT1h血糖、OGTT2h血糖水平均高于首發(fā)未服藥組與對(duì)照組，首發(fā)未服藥組雖較正常水平有一定升高，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，長(zhǎng)期服藥組空腹血糖異常、糖尿量異常及糖尿病發(fā)生率均高于首發(fā)未服藥組，表明精神分裂癥患者長(zhǎng)時(shí)間使用抗精神病藥物將影響機(jī)體糖代謝，增加血糖異常、糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這可能與藥物對(duì)患者血清游離脂肪酸水平的影響有關(guān)，患者游離脂肪酸水平升高后，可經(jīng)多種途徑對(duì)機(jī)體糖代謝產(chǎn)生影響，最終誘發(fā)糖尿病與糖耐量異常；此外，不斷升高的游離脂肪酸在氧化增強(qiáng)后，可直接激活丙酮酸羥化酶，推動(dòng)糖異生；其次，氧化增強(qiáng)后的脂肪酸，將大量合成并釋放乙酰CoA，直接抑制丙酮酸脫氫酶的活性，使得葡萄糖氧化降低，最終引發(fā)血糖代謝障礙，導(dǎo)致血糖升高，增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

綜上，精神分裂癥患者長(zhǎng)時(shí)間使用抗精神病藥物治療，可能會(huì)對(duì)患者血清游離脂肪酸及血糖產(chǎn)生影響，引發(fā)一系列糖代謝異常，增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師在治療期間應(yīng)注意篩查患者血糖、脂肪酸等表達(dá)變化情況，若出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)給予合理干預(yù)，增強(qiáng)抗精神病藥物使用安全性。