多黏菌素的研究進展及臨床應用

趙保紅，陳瑞玲

1. 鄭州市第二人民醫(yī)院藥務科，河南 鄭州 450000；2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100050

多黏菌素是一種由多粘芽孢桿菌所產(chǎn)生的高分子十肽抗生素。多黏菌素B(Polymyxin B)最早于1947年在多黏芽孢桿菌的二次代謝產(chǎn)物中提取得到，1949年又提取到多黏菌素E(即黏菌素，Colistin)，并于1959年開始應用于臨床[1,2]。由于多黏菌素具有較大的毒副作用，特別是20世紀80年代后一些新的廣譜抗菌藥物的出現(xiàn)導致其應用幾乎停止[3]。2000年之后，隨著多重耐藥及泛耐藥革蘭氏陰性桿菌的出現(xiàn)，多黏菌素的應用開始增加，并作為該類菌感染的最后一道防線。20世紀90年代末，我國研發(fā)出硫酸多黏菌素(硫酸粘桿菌素)作為動物飼料添加劑，隨后為保障動物產(chǎn)品質(zhì)量安全，2016年7月國家農(nóng)業(yè)部(第2428號公告)禁止硫酸黏菌素用于動物促生長。2017年初我國CFDA批準多黏菌素B上市。值得注意的是，隨著多黏菌素的應用，其耐藥性的報道也越來越多[4,5]，那么對多黏菌素的研究則迫在眉睫。本文從多方面對多黏菌素進行分析，以期對臨床用藥提供參考。

1 多黏菌素分類及化學結構

由于不同菌株產(chǎn)生的化學結構不全相同，多黏菌素主要有A、B、C、D、E五種亞型。而最終僅多黏菌素B及多黏菌素E因其良好的療效和相對較高的安全性而應用于臨床。多黏菌素注射劑的分類見表1。

多黏菌素由線性三肽部分連接N-脂肪?；満铜h(huán)狀七肽構成，其L-Dab側鏈使其在生理pH時帶正電。多黏菌素B和多黏菌素E的化學結構十分相似，僅在6-位氨基酸上存在差別，多黏菌素B的6-位是D-Phe(苯丙氨酸)，多黏菌素E的6-位是D-Leu(亮氨酸)。多黏菌素B1的R1是-CH3，多黏菌素B2的R1是-H，見圖1[7]。

2 作用機制

多黏菌素類藥物作用機制研究最多的是其陽離子和脂肪酸側鏈與革蘭陰性桿菌細胞外膜的脂多糖和磷脂結合，進而破壞細胞外膜，導致細胞內(nèi)含物外漏，并使細菌死亡，此機制稱為“自促攝取”機制。另外也有囊泡接觸途徑導致細菌膨脹溶解；氧化應激反應等學說[8]。還有一種說法為抑制革蘭氏陰性菌的Ⅱ型NADH-泛醌氧化還原酶，進而抑制細菌內(nèi)膜的呼吸鏈[9]，從而殺滅細菌。

除此之外，多黏菌素還具有抑制內(nèi)毒素的釋放及其活力的作用，進一步達到抑制炎癥因子釋放、減輕炎性反應的效果[10]。但近期的一項幼發(fā)拉底河隨機臨床試驗[11]研究表明，多黏菌素B血液灌流加常規(guī)藥物治療與對照組相比并沒有降低患者28d的死亡率。

圖 1 多黏菌素B與多黏菌素E的結構對比Fig1 Structural comparison of polymyxin B and polymyxin E

表1 多黏菌素注射劑的分類Tab1 Classification of polymyxin injections

3 藥效學及藥動學研究

3.1 藥效學多黏菌素是濃度依賴性抗生素，有一定的抗生素后效應(Post-antibiotic effect，PAE)，但PAE較短，濃度降低后細菌快速重新生長。其抗菌活性與濃度-時間曲線下面積和最低抑菌濃度的比值(Area under concentration-time curve，AUC/ Minimum Inhibitory Concentration，MIC)相關[3]。

多黏菌素是一種快速殺菌藥，對生長繁殖期和靜止期細菌均有殺菌作用。多黏菌素B和多黏菌素E抗菌譜相近，但一般情況下多黏菌素B的作用優(yōu)于多黏菌素E[3]。多黏菌素抗菌譜較窄，主要用于治療多藥耐藥菌引起的革蘭氏陰性桿菌感染，例如耐碳青霉烯類腸桿菌科(肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌)、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌。其他敏感菌還包括流感嗜血桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、檸檬酸桿菌屬等。但變形桿菌屬、奈瑟球菌、布氏桿菌、弧菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌、粘質(zhì)沙雷菌、卡他莫拉菌、普羅威登斯菌屬和摩氏摩根菌等以及所有革蘭陽性菌、真菌、大部分厭氧菌均固有耐藥[3,12]。

3.2 藥動學由于多黏菌素分子量相對較大，且為親水性，故口服很少吸收，不易滲入胸腔、關節(jié)腔和感染灶內(nèi)，也不易透過血-腦屏障，表觀分布容積小(約1.39L/kg)[13,14]。

多黏菌素E甲磺酸鹽是一種前體藥物，進入人體后大部分會經(jīng)腎臟排泄，僅少部分(約20%左右)經(jīng)腎臟轉(zhuǎn)化成有效成分黏菌素，黏菌素主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，見圖2。CMS靜脈給藥后血藥濃度迅速達峰(約10min)[13]，但因代謝緩慢，其活性成分達峰時間較長，約5～7h[15]，影響其起效速度。CMS的半衰期較短，約2～2.3h，其活性產(chǎn)物黏菌素在體內(nèi)的半衰期稍長，且在不同人群中變化較大，范圍約為3～14.4h(健康人群最短，囊性纖維化患者約4h，危重患者顯著延長)[16]。正常人靜脈給藥劑量為每天2.5～5mg/kg(按基質(zhì)計)，分2～4次靜脈滴注。因為CMS主要經(jīng)腎臟途徑排泄，所以受腎功能的影響比較多，腎功能受損者應調(diào)整劑量[9]。多黏菌素E蛋白結合率較多黏菌素B稍低，約為50%[17]。CMS能通過血液透析快速清除[18]，但持續(xù)不臥床腹膜透析對CMS的清除率非常低[19]。

多黏菌素B給藥形式是活性的藥物，進入體內(nèi)可以直接發(fā)揮抗菌作用，所以達峰時間較快，約為1h，且不需首劑負荷劑量，其半衰期也較長，約為11.9～13.6h[9]。其血漿蛋白結合率較高，約78.5%～92.4%，其中危重患者結合率更高[12]。最近更多的專家認為，多黏菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，尿液回收率僅4.04%，不需要根據(jù)患者的腎功能調(diào)整劑量，而應該以患者的體重為用藥參數(shù)[20]。多黏菌素B的MIC＜1μg/mL時，每天1.5～2.5mg/kg，分2次給藥；深部感染或MIC=2μg/mL時，給藥劑量可達每天3mg/kg[12]。但也有人認為，根據(jù)體重計算多黏菌素B的靜脈劑量，可能導致肥胖患者的劑量過大及消瘦患者的劑量不足[21]。多黏菌素B也能通過血液透析清除[22]，但目前多黏菌素的藥物代謝動力學研究較少，還有待進一步研究。多黏菌素B和多黏菌素E的對比，見表2。

圖 2 多黏菌素靜脈給藥后體內(nèi)過程變化Fig2 In vivo changes of polymyxin after intravenous administration

表2 多黏菌素B和多黏菌素E的對比Tab2 Comparison of polymyxin B and polymyxin E

4 安全性分析

多黏菌素的不良反應主要表現(xiàn)為腎毒性和神經(jīng)毒性，且多為劑量相關性[3,12,14]。但最近也有文獻表明，多黏菌素B的安全性和其他抗菌藥物無顯著差異[23]，且其神經(jīng)毒性的報道較少，因此有待進一步研究。妊娠期和哺乳期婦女使用本藥的安全性尚未確立。其不良反應情況見表3。

近年來，人們提出黏菌素細胞內(nèi)積累是其腎損害的前提條件，線粒體可能是損害的主要部位。黏菌素暴露誘導腎臟近端小管細胞中的氧化應激，抗氧化方法(如抗壞血酸)在保護暴露于黏菌素的嚙齒類動物的腎臟方面顯示出了很好的效果，但是這些方法還未應用于臨床[27]。

5 藥敏及耐藥性

近3年美國臨床實驗室標準化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)公布的多黏菌素對常見革蘭陰性菌的藥敏折點中，2018年與2017年相同，但與2016年相比，銅綠假單胞菌對黏菌素的耐藥折點由8(μg/mL)降到4(μg/mL)，由此也說明銅綠假單胞菌對黏菌素的耐藥性增加，見表4。

近年來隨著多黏菌素的使用甚至不合理用藥的增多，臨床上逐漸出現(xiàn)多黏菌素耐藥的情況。2000年Tamm等[28]報道，44例囊性纖維化患者中有11%發(fā)展成了對多黏菌素耐藥。2001年Li等[29]報道，從囊性纖維化患者中分離得到的23株銅綠假單胞菌中有11株耐藥，耐藥率達47.83%。這也使得多黏菌素的耐藥研究及應對其耐藥性成為亟待解決的問題。

據(jù)文獻分析，對高耐藥菌株進行停藥傳代培養(yǎng)，MIC值有下降趨勢，多黏菌素的耐藥機制主要有以下4種：①細菌細胞外膜脂多糖結構的修飾改造；②廣譜外排泵系統(tǒng)的活化；③存在藥物的降解蛋白；④質(zhì)粒介導的耐藥基因mcr-1[5]。

表 3多黏菌素的主要不良反應Tab3 Main adverse reactions of polymyxins

表4 多黏菌素B和黏菌素對不同細菌的藥敏折點Tab4 Drug sensitivity breakpoint of polymyxin B and colistin to different bacteria

6 多黏菌素的臨床應用

多黏菌素臨床主要用于泌尿系感染、腦膜炎、肺部感染、敗血癥及皮膚、軟組織、眼、耳感染等。多黏菌素的聯(lián)合用藥有助于增強療效，減少耐藥性。劉力凡等人[30,31]的研究表明，多黏菌素B與亞胺培南或美羅培南聯(lián)用，對泛耐藥鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌的作用表現(xiàn)為協(xié)同和相加。吳正海等人[32]研究證明，多黏菌素B與美羅培南或利福平聯(lián)用，在體外對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌抗菌效應均主要表現(xiàn)為協(xié)同和相加。趙捷[33]等人也多次提到，應對耐藥菌中多黏菌素的聯(lián)合用藥。羅晶[34]等人研究表明，多黏菌素E聯(lián)合用藥在臨床結果和微生物根除結果上與單藥相當，但聯(lián)合用藥可明顯提高患者生存率，且聯(lián)合用藥不增加多黏菌素E的腎毒性。Medeiros GS[35]等的研究表明，對于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染的患者，多黏菌素和阿米卡星聯(lián)合治療患者死亡率明顯低于單藥治療。

《廣泛耐藥革蘭陰性菌(XDR-GNB)感染的實驗診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識》中多推薦兩藥聯(lián)用或三藥聯(lián)用，多黏菌素的聯(lián)合用藥見表5。

多黏菌素和碳青霉烯聯(lián)合治療耐碳青霉烯類腸桿菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)的合適時間和序列尚不清楚。Kulengowski B等[36]研究了多黏菌素和碳青霉烯的給藥順序(同時給藥、多黏菌素提前2h和碳青霉烯提前2h)對CRE抗菌效果的影響，結果表明，首次給予多黏菌素B比同時給予或首先給予美羅培南對所有分離株的殺滅活性要小，首先使用美羅培南的所有組合都具有協(xié)同作用。應在多黏菌素使用前給予碳青霉烯。多黏菌素不應首先給藥，也不應作為單一療法給藥。但這與作者預期的結果不太符合，因為目前多認為多黏菌素可通過破壞細菌外膜從而提高其他化合物的滲透性。解釋為什么多黏菌素B首先給藥會導致組合的殺滅活性降低的機制尚未確定。

表5 多黏菌素聯(lián)合用藥方案Tab5 Polymyxin combination regimen

表6 多黏菌素E根據(jù)肌酐清除率(CrCL)水平調(diào)整劑量表Tab6 Dose table of polymyxin E was adjusted according to creatinine clearance (CrCL)level

7 藥學監(jiān)護要點

7.1 給藥方案多黏菌素B和多黏菌素E的用量不同，給藥途徑多樣，且有硫酸鹽與甲磺酸鹽的不同制劑形式，也有不同的劑量單位表達方式，應注意給藥方案的選擇。

7.2 特殊人群孕婦及哺乳期婦女使用多黏菌素的安全性尚未確立，因此不建議使用。老年人或腎功能不全的患者應選擇合適的給藥劑量。多黏菌素B無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，多黏菌素E應按腎功能調(diào)整劑量，見表6[17]。

7.3 監(jiān)護患者腎毒性及神經(jīng)毒性雖然近年來有關多黏菌素腎毒性及神經(jīng)毒性的報道減少，且嚴重程度降低，但仍需警惕，且盡量避免和其他腎毒性藥物(如氨基糖苷類)及神經(jīng)毒性藥物(筒箭毒堿、琥珀酰膽堿、十甲季銨等)合用，同時應掌握呼吸麻痹時的解救方法。

7.4 二重感染多黏菌素可導致非敏感菌過度生長(如革蘭氏陽性菌、厭氧菌、真菌等)而發(fā)生二重感染，應加強監(jiān)護。

7.5 腹瀉抗生素相關性腹瀉也是多黏菌素使用中需關注的問題，有時發(fā)生在抗生素開始使用后，有時甚至可能發(fā)生在最后使用抗生素后的兩個月或更久之后。因此用藥過程中及用藥之后應監(jiān)護患者是否出現(xiàn)腹瀉，評估是否為多黏菌素引起，并采取相應措施。

7.6 經(jīng)濟性目前注射用硫酸多黏菌素B約2300元/支，平均每日費用約5750元，雖然該藥為國家乙類醫(yī)保，但選用時需考慮患者醫(yī)保情況及經(jīng)濟情況。

8 小結

多黏菌素目前主要用于多重耐藥或泛耐藥革蘭氏陰性桿菌的治療，尤其是肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌?？傮w來看，多黏菌素的藥效學及藥動學等相關研究并不充分，甚至有些結論也不太統(tǒng)一，而且令人擔憂的是，近些年泛耐藥革蘭氏陰性桿菌對多黏菌素的耐藥也逐漸增多，因此尚需大量研究，以優(yōu)化多黏菌素的治療方案，規(guī)范其聯(lián)合用藥，降低毒副作用，減少耐藥性的發(fā)生，同時也應加強用藥監(jiān)護，使多黏菌素的使用更加安全、合理、有效。