紫杉醇劑量密集化療在原發(fā)性上皮性卵巢癌中療效與安全性Meta分析*

任萍萍，吳瀟，李杰，趙旭旭，張影，王慧妍，趙衛(wèi)東

230001 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 婦產(chǎn)科(任萍萍、吳瀟、李杰、趙旭旭、張影、趙衛(wèi)東);230031 合肥，安徽省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科(王慧妍)

卵巢癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于早期缺乏有效的檢測(cè)手段[1]，確診時(shí)多已為晚期，5年生存率僅30%～40%[2]。我國(guó)每年有多達(dá)22 500名女性患者死于卵巢癌，且病死率有逐年上升的趨勢(shì)[3]。目前，晚期卵巢癌的一線治療方案仍是手術(shù)減瘤及術(shù)后輔助紫杉醇聯(lián)合鉑類化療[4]。國(guó)內(nèi)外不斷探索，通過(guò)調(diào)整藥物間不同組合、給藥劑量、給藥時(shí)間間隔等，力求達(dá)到最佳化療療效。劑量密集(dose-dense)假說(shuō)最先由Norton等人根據(jù)人類乳腺癌細(xì)胞Gompertzian模型研究提出[5]，即通過(guò)縮短傳統(tǒng)化療間隔時(shí)間，增加給藥次數(shù)，達(dá)到更好的抗血管生成和血管破壞作用，從而加大腫瘤細(xì)胞殺傷程度。

上皮性卵巢癌傳統(tǒng)療法推薦每3周一次紫杉醇175mg/m2加卡鉑AUC(area under the curve)5～6 mg/mL/min靜脈滴注，共計(jì)6個(gè)療程。近年來(lái)，鑒于劑量密集化療方案療效在乳腺癌中已被廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于臨床[6-11]，紫杉醇劑量密集化療開(kāi)始在卵巢癌中應(yīng)用，方案推薦第1、8和15天靜脈滴注紫杉醇80mg/m2加每3周一次卡鉑AUC 5～6 mg/mL/min靜脈滴注，共計(jì)6個(gè)療程。不同國(guó)家的多個(gè)研究中心對(duì)其在卵巢癌中的療效和安全性展開(kāi)了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，然而爭(zhēng)議不斷。此前有系統(tǒng)評(píng)價(jià)[12-13]認(rèn)為紫杉醇劑量密集可提高卵巢癌患者整體生存率(overall survival,OS)，而不改善無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)；然而，這些研究納入的研究較少，且均納入復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌患者，故可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生了一定影響。為了進(jìn)一步明確劑量密集化療方案在原發(fā)上皮性卵巢癌患者中的療效及安全性，我們?cè)谙到y(tǒng)檢索的基礎(chǔ)上制定了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，增加新的研究,進(jìn)行更為全面深入的Meta分析，以期從循證醫(yī)學(xué)角度為臨床治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial,RCT)，語(yǔ)言不限；(2)研究對(duì)象:經(jīng)病理診斷證實(shí)為原發(fā)性上皮性卵巢癌患者；(3)干預(yù)措施:實(shí)驗(yàn)組每周一次紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇3周化療，化療劑量、療程、使用鉑類種類不限；(4)結(jié)局指標(biāo):PFS，OS，WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)[14]4項(xiàng)指標(biāo)包括完全應(yīng)答(complete response,CR)、部分應(yīng)答(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)，疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)，其中CR+PR為客觀緩解率(objective response rate,ORR)，CR+PR+SD為疾病控制率(disease control rate,DCR)；及根據(jù)CTC-NCI分級(jí)[15]3級(jí)以上的不良反應(yīng);(5)排除標(biāo)準(zhǔn):剔除非RCT、未能提取相關(guān)數(shù)據(jù)及重復(fù)發(fā)表等研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)手工檢索參考文獻(xiàn)及EMSO、ASCO等官方網(wǎng)站相關(guān)研究報(bào)道，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年10月。以Pubmed檢索為例，檢索策略如下：

圖1 Pubmed檢索策略

Figure1.SearchStrategyofPubmed

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名評(píng)價(jià)員分別篩選符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并提出相關(guān)信息：(1)研究基本信息，如:研究編號(hào)、作者、國(guó)家、年份等；(2)研究方法和可能存在偏倚；(3)研究對(duì)象特征，如患者年齡、臨床分期等；(4)干預(yù)措施，如化療劑量、療程、頻率等；(6)結(jié)局指標(biāo)，PFS、OS、CR、PR、SD、PD、生存率和3級(jí)以上不良反應(yīng)等。不能提取PFS、OS相關(guān)指標(biāo)的研究，利用Engauge Digitizer軟件從生存曲線提取[16]。如遇分歧，共同協(xié)商討論，如不能解決請(qǐng)第三方評(píng)價(jià)員仲裁解決。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1版對(duì)所納入的11項(xiàng)RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。針對(duì)每項(xiàng)研究,從以下7個(gè)方面對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)進(jìn)行何種隨機(jī)分配方式;(2)如何進(jìn)行分配隱藏;(3)是否對(duì)受試者或試驗(yàn)人員實(shí)施盲法;(4)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)是否實(shí)施盲法;(5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，包括失訪及退出的數(shù)據(jù);(6)有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;(7)是否存在其他偏倚可能，分別判斷為“Low risk”、“High risk”或“Unclear risk”，利用RevMan 5.3軟件得出相應(yīng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

從Cochrane協(xié)作網(wǎng)下載RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。生存資料、PFS、OS效應(yīng)指標(biāo)選風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)，ORR、DCR、生存率、不良反應(yīng)等二分類變量選擇比值比(odds ratio，OR)為合并統(tǒng)計(jì)量。采取χ2檢驗(yàn)、I2判斷納入試驗(yàn)的異質(zhì)性大小，當(dāng)P>0.1、I2≤50%，研究間異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1、I2>50%，存在異質(zhì)性，分析可能的異質(zhì)性來(lái)源，并進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析及敏感性分析，如經(jīng)上述處理仍存在異質(zhì)性選隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。制作漏斗圖及應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索式及全面手工檢索，各數(shù)據(jù)庫(kù)總計(jì)檢索291篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)獲得199篇，嚴(yán)格根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)閱讀題目、摘要進(jìn)行初篩并進(jìn)一步閱讀全文，最終納入11項(xiàng)研究[17-27]，總計(jì)4 590名患者，具體篩選流程見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

Figure2.LiteratureScreening

2.2 納入試驗(yàn)基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入11項(xiàng)試驗(yàn)基本信息見(jiàn)表1，其中一項(xiàng)研究尚未完成[17]；所納入文獻(xiàn)均為RCT，因研究本身特點(diǎn)未能對(duì)研究者和患者施盲，增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)，具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)百分比圖見(jiàn)圖3。

表1 納入試驗(yàn)基本特征

Table 1. Basic Characteristics of Included Trials

First author/YearCountryStudy typeFIGO stageNumber of patients(weekly vs Every 3 weeks)Chemotherapy regimenOutcome indicatorA.R.Clamp/2017[17]EuropeanRCTIC-IV1,566(522:522:522)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 5/6mg/mL/minWeekly1:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 5/6mg/mL/minWeekly2:q1W T 80mg/m2+q1W Car AUC 2mg/mL/minPFS,Grade 3 or above adverse reactionsJ.K.Chan/2016[18]US,Canada,South KoreaRCTII-IV692(346:346)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minSubgroup: Every 3 weeks(57):without bevaci-zumabWeekly(55):without bevacizumabEvery 3 weeks(225):with bevacizumab 15g/kgWeekly(219):with bevacizumab 15g/kgPFS,OS,Survival rate, Grade 3 or above ad-verse reactionsZhenhua Du/2015[19]ChinaRCTII-IV221(109:112)Every 3 weeks:q3W T 180mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Grade 3 or above adverse re-actionsLinyun He/2015[20]ChinaRCTⅢ-Ⅳ46(23:23)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC unclearWeekly:q1W T 70mg/m2+q3W Car AUC the same dose as the control groupCR,PR,SD,PD,Sur-vival rateSandro Pigna-ta/2014[21]Italy,FranceRCTIC-IV810(406:404)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 60mg/m2 + q1W Car AUC 2mg/mL/minPFS,OS,Survival rate,Grade 3 or above ad-verse reactionsvan der Burg/2014[22]EuropeanRCTIIB-IV267(133:134)Every 3 weeks:q3W T 175 mg/m2+q3W Cis 75 mg/m2, or Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 90 mg/m2+q1W Cis 70 mg/m2, or Car AUC 4mg/mL/min(both with three or six extended q3w cycles therapy)PFS,OS,CR,PR,SD,PD,Survival rate,Grade 3 or above ad-verse reactionsNoriyuki Kat-sumata/2013[23]JapanRCTII-IV631(312:319)Every 3 weeks:T 180mg/m2+Car AUC 6 mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+Car q3W AUC 6 mg/mL/minPFS,OS,Survival rate,CR,PR,SD,PD,Grade 3 or above adverse re-actionsWei Chen/2013[24]ChinaRCTIII-IV78(39:39)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 5mg/mL/minWeekly:q1W T 70mg/m2+q3W Car AUC 5mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Sur-vival rateDongmei Zhang/2013[25]ChinaRCTⅢ-Ⅳ89(45:44)Every 3 weeks:q3W T 180mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Sur-vival rate, Grade 3 or above adverse reactionsYunjun Liu/2013[26]ChinaRCTIII-IV65(32:33)Every 3 weeks:q3W T 180mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Sur-vival rate,Grade 3 or above adverse reactionsKen Shen/2005[27]ChinaRCTIII-IV125(51:74)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 5 mg/mL/minWeekly:q1W T 60-80mg/m2 + q3W Car AUC 5 mg/mL/minSurvival rate

T：Taxol；Car：Carboplatin；Cis：Cisplatin；PFS：Progression free survival；OS：Overall survival；CR：Complete response；PR：Partial response; SD：Stable disease；PD：Progressive disease

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖

Figure3.RiskofBias

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS 有5項(xiàng)RCT研究[17-18,21-23]評(píng)價(jià)了患者PFS，其中GOG 0262試驗(yàn)[18]僅納入未接受貝伐單抗亞組進(jìn)行分析，共3 607例患者。各研究存在異質(zhì)性(I2=64%，P=0.03)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并Meta分析結(jié)果顯示兩組PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.89，95%CI0.77～1.04，P=0.14)，見(jiàn)圖4。分析異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)劑量密集化療鉑類藥物使用周期、患者年齡、FIGO分期、殘余病灶大小等因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示患者年齡≥60組及FIGO分期III～I(xiàn)V組，劑量密集化療可改善患者PFS(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

圖4 紫杉醇劑量密集化療與三周化療PFS比較的Meta分析

Figure4.MetaAnalysisofPFSbyDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

表2 紫杉醇劑量密集化療與三周化療PFS亞組分析比較的Meta分析匯總

Table 2. Meta Analysis of PFS by Dose-dense Chemotherapy and Three-week Chemotherapy: a Comparison between Subgroups

SubgroupNumber of studies includedNumber of patientsResult of heterogeneity testI2PEffect modelEffect size 95% CIPCycle of Car/Cis q1W T+q3W Car/Cis3[21-23]2,36780%<0.01RandomHR=0.820.63～1.080.16 q1W T+q1W Car/Cis3[21-23]2,1210%0.70FixedHR=1.010.93～1.090.82Age <60y3[21-23]1,17162%0.07RandomHR=0.940.72～1.220.62 ?60y3[21-23]5370%0.54FixedHR=0.780.64～0.960.02FIGO stage IC-II3[21-23]2550%0.67FixedHR=0.970.57～1.650.92 III-IV3[21-23]1,45348%0.10FixedHR=0.870.77～0.990.03Residual disease ≦1cm3[21-23]46852%0.12RandomHR=0.920.63～1.330.64 >1cm3[21-23]55058%0.09RandomHR=0.780.60～1.030.08

2.3.2 OS 尚有一項(xiàng)研究[17]OS數(shù)據(jù)未報(bào)道，納入4項(xiàng)RCT[18,21-23]研究對(duì)OS進(jìn)行Meta分析。GOG 0262研究[18]未報(bào)道未行貝伐單抗治療亞組OS數(shù)據(jù)，故選取所有患者合并OS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總計(jì)2 400例患者。各研究不存在異質(zhì)性(P=0.17，I2=40%)，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示劑量密集化療未改善患者OS(HR=0.94，95%CI: 0.82～1.07，P=0.35)，見(jiàn)圖5。

圖5 紫杉醇劑量密集化療與三周化療OS比較的Meta分析

Figure5.MetaAnalysisofOSbyDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

2.3.3 臨床療效 有7項(xiàng)RCT研究[19-20,22-26]報(bào)道了實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)CR、PR、SD、PD四項(xiàng)指標(biāo)，總計(jì)1 397例患者。各研究間不存在異質(zhì)性，均選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組間ORR(CR+PR)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.12，95%CI:0.85～1.47，P=0.42)(見(jiàn)圖6)，劑量密集化療也未提升患者DCR(CR+PR+SD)(OR=1.22，95%CI:0.82～1.81，P=0.32)(見(jiàn)圖7)，但劑量密集化療降低了患者PD發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.54 95%CI:0.29～0.99，P=0.05)(見(jiàn)圖8)。

圖6 紫杉醇劑量密集化療與三周化療ORR(CR+PR)比較的Meta分析

Figure6.MetaAnalysisofORR(CR+PR)byDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

圖7 紫杉醇劑量密集化療與三周化療DCR(CR+PR+SD)比較的Meta分析

Figure7.MetaAnalysisofDCR(CR+PR+SD)byDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

圖8 紫杉醇劑量密集化療與三周化療PD比較的Meta分析

Figure8.MetaAnalysisofPDbyDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

2.3.4 生存率 共9項(xiàng)RCT[18,20-27]研究分別對(duì)1年、2年、3年、4年及5年生存率進(jìn)行報(bào)道，各研究間無(wú)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示劑量密集化療均未提升患者不同時(shí)間段生存率(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 紫杉醇劑量密集化療與三周化療生存率比較的Meta分析匯總

Table 3. Meta Analysis of Survival Rate by Dose-dense Chemotherapy and Three-week Chemotherapy

Survival rateNumber of studiesincludedNumber of patients(weekly vsEvery 3 weeks)Result of heterogeneity testI2PEffect modelEffect size 95% CIP1-year survival rate6[18,20-21,23-24,27]1,177/1,2050%0.85FixedOR=1.050.83～1.330.702-year survival rate6[18,21-24,27]1,287/1,3167%0.37FixedOR=1.100.93～1.310.273-year survival rate6[18,20-21,23,25-26]1,164/1,1690%0.28FixedOR=1.100.91～1.330.344-year survival rate4[18,21-23]1,197/1,1030%0.87FixedOR=1.230.95～1.590.125-year survival rate2[20,22]335/3420%0.36FixedOR=1.180.87～1.600.30

2.3.5 3級(jí)以上不良反應(yīng) 8項(xiàng)研究[17-19,21-23,25-26]對(duì)3級(jí)以上不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，共4 341名患者。除發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和腹瀉2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)外，各研究間不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，其余各研究指標(biāo)因存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示劑量密集化療增加3級(jí)以上貧血(OR=2.35，95%CI1.38～3.99，P=0.002)、腹瀉(OR=1.74，95%CI1.01～2.74，P=0.02)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他3級(jí)以上不良反應(yīng)如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)病變兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 紫杉醇劑量密集化療與三周化療3級(jí)以上不良反應(yīng)比較的Meta分析匯總

Table 4. Meta Analysis of Grade 3 or above Adverse Reactions by Dose-dense Chemotherapy and Three-week Chemotherapy

Grade 3 or above adverse reactionNumber of studies includedNumber of patients(weekly vsEvery 3 weeks)Result of heterogeneity testI2PEffect modelEffect size 95% CIPAnemia6[18,21-23,25,26]1,261/1,26877%<0.01RandomOR=2.351.38～3.99<0.01Febrile neutropenia7[17-19,21-23,26]2,371/1,85816%0.31FixedOR=0.950.71～1.260.71Neutropenia4[18,21,23,26]1,083/1,09072%0.01RandomOR=0.810.51～1.290.37Thrombocytopenia5[18,21-23,26]1,216/1,22479%<0.01RandomOR=1.030.53～2.010.93Peripheral sensory neuropathy4[17-18,23,26]1,728/1,21271%0.02RandomOR=0.790.39～1.570.49Nausea6[18-19,21-23,26]1,325/1,33664%0.02RandomOR=1.390.73～2.640.31Vomiting6[18-19,21-23,26]1,325/1,33655%0.05RandomOR=1.500.69～3.240.30Diarrhea6[18-19,21-23,26]1,325/1,33629%0.22FixedOR=1.741.10～2.740.02

2.3.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 用Egger’s檢驗(yàn)對(duì)PFS，OS結(jié)局指標(biāo)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，P值分別為0.112和0.182(P>0.05),均不存在發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖9A、B)。臨床療效及生存率漏斗圖均顯示對(duì)稱良好，其中ORR漏斗圖見(jiàn)圖9C。

圖9 PFS和OS的Egger’s檢驗(yàn)以及ORR的漏斗圖

Figure9.Egger’sTestforPFSandOSandFunnelPlotofORR

A: PFS Egger’s test; B: OS Egger’s test; C: Funnel plot of ORR

2.3.7 敏感性分析 PFS合并研究間存在異質(zhì)性，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，分別剔除含順鉑化療的一項(xiàng)研究[22]及納入各組樣本量小于100的研究[18]后，異質(zhì)性均不變，兩組PFS差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明所得分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討 論

卵巢癌患者發(fā)病隱匿，死亡率高，僅15%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)為I期[28]。治療仍以手術(shù)結(jié)合化療為主。上皮性卵巢癌對(duì)化療敏感，近幾十年來(lái)標(biāo)準(zhǔn)一線化療為紫杉醇加卡鉑。卡鉑和順鉑化療效果相似，但是卡鉑不良反應(yīng)要小于順鉑，2018 NCCN指南推薦初次化療及新輔助化療改為以鉑類為基礎(chǔ)的方案，已不再?gòu)?qiáng)調(diào)傳統(tǒng)的紫杉醇加卡鉑方案[29]，故本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入紫杉醇聯(lián)合順鉑的相應(yīng)研究。

目前認(rèn)為，劑量密集化療可提高化療有效性，并減少耐藥腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)，其理論基礎(chǔ)源自Norton-Simon模型[5]。劑量密集化療療效在乳腺癌療效及安全性已證實(shí)，并為NCCN指南[30]所推薦。同時(shí)劑量密集化療在其他腫瘤中應(yīng)用研究也廣泛開(kāi)展，如宮頸癌[31]、子宮內(nèi)膜癌[32]、膠質(zhì)瘤[33]、泌尿系腫瘤[34]等。

劑量密集化療在卵巢癌中療效及安全性探索也從未停止，2013年在日本群體中進(jìn)行的III期臨床研究JGOG 3016[23]結(jié)果表明劑量密集化療優(yōu)于傳統(tǒng)3周化療，PFS顯著延長(zhǎng)(中位PFS 28.2月vs17.5月，HR=0.76，95%CI0.62～0.91，P=0.0037)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在GOG 0262 III期臨床試驗(yàn)中，未接受貝伐單抗治療組也得出同樣結(jié)果，劑量密集化療延長(zhǎng)PFS 3.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.62，95%CI0.40～0.95，P=0.63)。然而最新納入1 566名歐洲患者的三臂試驗(yàn)ICON 8[17]并沒(méi)有得出此結(jié)論；該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紫杉醇每周一次的給藥方案雖然耐受性良好，但并沒(méi)有提高患者PFS。2018 NCCN指南[29]也因此修改了劑量密集化療方案推薦等級(jí)，即從1類推薦變?yōu)?A類推薦。ICON 8試驗(yàn)的研究者認(rèn)為，兩項(xiàng)研究均是設(shè)計(jì)良好研究，出現(xiàn)相反結(jié)論可能是由于種族差異造成。同樣，MITO 7研究[21]和Burg等[22]研究也認(rèn)為劑量密集化療可提高患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)相對(duì)較小，但不延長(zhǎng)PFS和OS。

劑量密集化療能否能使原發(fā)上皮性卵巢癌患者受益增加仍有爭(zhēng)議，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)排除復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，不限制鉑類藥物種類，并納入了近幾年新增的大型RCT進(jìn)行更為深入全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示劑量密集化療與三周化療相比,PFS(HR=0.89，95%CI0.77～1.04，P=0.14)、OS(HR=0.94，95%CI0.82～1.07，P=0.35)未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，同樣未提升患者生存率(P>0.05)；PFS亞組分析顯示劑量密集化療延長(zhǎng)老年患者(≥60歲)、FIGO分期III～I(xiàn)V期患者PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ORR(OR=1.12，95%CI0.85～1.47，P=0.42)和DCR(OR=1.22，95%CI0.82～1.81，P=0.32)實(shí)驗(yàn)組也未優(yōu)于對(duì)照組，但劑量密集化療降低了患者PD發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.54, 95%CI0.29～0.99，P=0.05)；安全性分析顯示，除實(shí)驗(yàn)組3級(jí)以上貧血(OR=2.35，95%CI1.38～3.99，P=0.002)、腹瀉(OR=1.74，95%CI1.01～2.74，P=0.02)發(fā)生率高于對(duì)照組，其他3級(jí)以上不良反應(yīng)均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)根據(jù)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入11項(xiàng)RCT研究，且樣本量大，但仍存在如下缺陷：(1)雖然制定了嚴(yán)格的檢索式并在多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，但仍不能排除對(duì)一些灰色文獻(xiàn)、會(huì)議摘要等漏檢；(2)所納入研究紫杉醇和鉑類化療劑量及化療療程不完全一致，可能對(duì)Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)GOG 0262研究[18]未報(bào)道未行貝伐單抗治療組OS數(shù)據(jù)及不良反應(yīng)，故選取所有患者的OS及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，降低了分析結(jié)果的可信度;(4)因納入研究數(shù)目有限，未能對(duì)種族這一重要因素進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為劑量密集化療方案并沒(méi)有提高原發(fā)上皮性卵巢癌患者的PFS、OS、ORR、DCR和生存率，并增加了患者3級(jí)以上貧血、腹瀉的發(fā)生率，但PFS亞組分析顯示老年患者(≥60歲)、FIGO分期III～I(xiàn)V期患者可從劑量密集化療方案獲益，且劑量密集化療降低了PD發(fā)生率。但是由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在的缺陷，我們對(duì)此系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果持審慎態(tài)度，期待更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)劑量密集化療方案在原發(fā)上皮性卵巢癌中的具體療效。

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