術(shù)后補(bǔ)充化療對完整周期新輔助化療后未獲pCR的ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者預(yù)后的影響

劉梅，張敏，只向成

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，由于早期乳腺癌的篩查，局部晚期乳腺癌的總體發(fā)病率呈下降趨勢［1］。但是部分乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已喪失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，或部分患者有保乳意愿，新輔助化療可以降低腫瘤分期，使不可手術(shù)患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)患者，使有保乳意愿的患者保乳成功［2］。2017年中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范推薦［3］：新輔助化療達(dá)到完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者，推薦完成既定的療程數(shù)，避免因化療有效而臨時(shí)中斷新輔助治療及立即手術(shù)的情況。若術(shù)前即完成6 或8 個(gè)周期的新輔助化療，術(shù)后可不再實(shí)施化療。然而，眾多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新輔助化療的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率在3%～48%［4］。對于未獲pCR的這部分患者，如何進(jìn)行輔助治療、是否需要補(bǔ)充輔助化療成為臨床試驗(yàn)的重要決策點(diǎn)。對于完成全部新輔助化療后仍有腫瘤殘留的患者，只有10%的專家支持術(shù)后繼續(xù)行輔助化療，其中62.2%支持輔助化療時(shí)應(yīng)更換方案［5］。那么對于完成全部新輔助化療后未獲pCR 的ⅡA～ⅢB 期患者，術(shù)后是否需要補(bǔ)充化療及補(bǔ)充化療后能否從中獲益，目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)仍相對不足。本研究擬對比分析術(shù)后是否補(bǔ)充化療對完整周期新輔助化療后未獲pCR 的ⅡA～ⅢB 期患者預(yù)后的影響，以探討術(shù)后補(bǔ)充化療的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月—2014年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的ⅡA～ⅢB 期的乳腺癌患者的臨床病理資料，共入組208例患者，所有入組患者均行完整周期新輔助化療（6或8個(gè)周期），完整周期新輔助化療后，所有入組患者臨床評(píng)估均達(dá)到部分緩解，術(shù)后病理評(píng)估均未獲pCR。pCR的定義為［6］：乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤的組織學(xué)證據(jù)；或僅存原位癌成分，且腋窩淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本病理檢查無浸潤性腫瘤細(xì)胞殘余。入組患者根據(jù)術(shù)后補(bǔ)充化療情況分為補(bǔ)充化療組（81 例）和未補(bǔ)充化療組（127 例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性。（2）ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者，其中ⅡA、ⅡB均有腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且病理已證實(shí)。（3）穿刺活檢、組織病理學(xué)確診為乳腺癌。（4）未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或并發(fā)其他惡性腫瘤。（5）就診前未給予內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療或放射治療。（6）同意先行新輔助化療，并簽署新輔助化療知情同意書。（7）術(shù)前行完整周期（6或8個(gè)周期）新輔助化療。（8）術(shù)后病理未獲pCR。（9）有完整的臨床病理資料及隨訪資料（包括復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間或死亡時(shí)間等）。

1.2 方法 所有入組患者均行完整周期新輔助化療，6 或8個(gè)周期，6周期方案為蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案；8周期方案為蒽環(huán)類序貫紫杉類方案。新輔助化療后均行手術(shù)治療，其中保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)9 例（4.3%），乳腺癌改良根治術(shù)甲（保留胸大肌和胸小?。?3例（39.9%），乳腺癌改良根治術(shù)乙（保留胸大肌，切除胸小肌）80例（38.5%），乳腺癌根治術(shù)（切除胸大肌和胸小肌）36 例（17.3%）。術(shù)后離體腫瘤標(biāo)本均送藥敏檢測。術(shù)后補(bǔ)充化療者根據(jù)藥敏檢測結(jié)果［7］，選擇有效的化療藥物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)周期的補(bǔ)充化療。所有入組患者術(shù)后均行放療。雌激素受體/孕激素受體（ER/PR）陽性的患者均行內(nèi)分泌治療，其中絕經(jīng)前患者行抗雌激素藥物（他莫昔芬）輔助內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后患者行芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）輔助內(nèi)分泌治療，截止到隨訪時(shí)間，所有入組激素受體陽性患者仍行內(nèi)分泌治療。所有入組人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性乳腺癌患者由于經(jīng)濟(jì)原因均未行靶向治療。

1.3 隨訪 采用門診復(fù)查、住院檢查、電話隨訪相結(jié)合的方式。所有入組患者隨訪時(shí)均有影像學(xué)檢查或病理學(xué)診斷為依據(jù)。隨訪截止日期為2018年4月4日或至患者死亡。

1.4 預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo) 預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)包括無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。DFS按手術(shù)日期至發(fā)現(xiàn)第1次腫瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移事件日期進(jìn)行計(jì)算，OS按腫瘤相關(guān)死亡日期進(jìn)行計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，使用Kapalan-Meier 法繪制生存曲線，并通過對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行差異顯著性分析，單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析用于生存分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 全組患者中位年齡49 歲（24～70 歲）。術(shù)后補(bǔ)充化療組和未補(bǔ)充化療組在年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期、手術(shù)方式、ER狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、Ki-67 表達(dá)情況等臨床病理特征分布均相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

2.2 2 組患者DFS 及OS 情況 全組中位隨訪時(shí)間40個(gè)月（8～79個(gè)月），全組無病生存率為76.9%（160/208），術(shù)后補(bǔ)充化療和未補(bǔ)充化療組無病生存率分別為87.7%和72.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=6.085，P＜0.05），見圖1。全組3年總生存率為88.9%（185/208），術(shù)后補(bǔ)充化療組和未補(bǔ)充化療組分別為94.2%和92.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Logrank χ2=0.185，P＞0.05），見圖2。

Tab.1 General situation of 208 patients with locally advanced breast cancer with IIA-IIIB表1 208例IIA～I(xiàn)IIB局部晚期乳腺癌患者的一般情況 ［例（%）］

Fig.1 The disease-free survival curve圖1 無病生存曲線

Fig.2 Overall survival curve圖2 總生存曲線

2.3 影響無病生存的因素 單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，ER 陰性（陰性=1，陽性=2）、PR陰性（陰性=1，陽性=2）、HER-2陽性（陰性=1，陽性=2）、術(shù)后未補(bǔ)充化療（補(bǔ)充化療=1，未補(bǔ)充化療=2）是影響DFS的不良預(yù)后因素（P＜0.05）；而年齡（≤35歲=1，＞35歲=2）、絕經(jīng)情況（是=1，否=2）、腫瘤大?。ā? cm=1，＞5 cm=2）、臨床分期（ⅡA=1，ⅡB=2，ⅢA=3，ⅢB=4）、手術(shù)方式（保乳術(shù)=1，改良根治術(shù)甲=2，改良根治術(shù)乙=3，根治術(shù)=4）、Ki-67表達(dá)情況（＜14%=1，≥14%=2）與DFS 無關(guān)（P＞0.05），見表2。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示術(shù)后未補(bǔ)充化療和HER-2 陽性是影響DFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

Tab.2 Single factor analysis of DFS表2 影響DFS的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

Tab.3 Cox multivariate regression analysis of DFS表3 影響DFS的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

3 討論

近年來，新輔助化療成為局部晚期乳腺癌和期待降期保乳的乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，然而完整周期新輔助化療后，未獲pCR 的患者術(shù)后是否需要補(bǔ)充化療近年來爭議不斷。pCR被認(rèn)為患者長期臨床獲益的替代終點(diǎn)，如DFS和OS［6，8-10］。眾多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新輔助化療pCR率不高，更多的乳腺癌患者在新輔助化療后仍有不同程度的腫瘤殘留，而臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示殘余腫瘤負(fù)荷數(shù)和患者的DFS 和OS 相關(guān)［11］。因此，這部分未獲pCR 的患者，如何進(jìn)行輔助治療、是否需要補(bǔ)充化療成為臨床實(shí)踐的重要決策點(diǎn)。一方面術(shù)后補(bǔ)充化療所獲得的生存獲益并不適用于所有患者，另一方面補(bǔ)充化療所帶來的不良反應(yīng)增加同樣不能忽視。

本研究結(jié)果顯示，ⅡA～ⅢB 期術(shù)前完整周期新輔助化療未獲pCR的乳腺癌患者術(shù)后補(bǔ)充化療組和未補(bǔ)充化療組3年無病生存率分別為87.7%和72.4%，術(shù)后補(bǔ)充化療組有DFS獲益，與CREATE-X/JBCRG-04［12］研 究 結(jié) 果 部 分 相 似，CREATE-X/JBCRG-04 結(jié)果顯示8 周期卡培他濱輔助化療可以改善新輔助化療未達(dá)pCR 的HER-2 陰性乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存。MDACC 研究［13］也是一項(xiàng)較早開展的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，該研究顯示，新輔助化療后腫瘤殘留負(fù)荷確實(shí)與乳腺癌遠(yuǎn)期生存有關(guān)，更換化療方案可以改善殘留負(fù)荷較大患者的DFS，但仍與殘留負(fù)荷小的患者存在較大的生存差距。該研究結(jié)果提示，殘留腫瘤負(fù)荷對遠(yuǎn)期生存的影響權(quán)重可能比化療方案更重。GeparTrio 研究［14-16］是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究結(jié)果顯示，根據(jù)化療反應(yīng)調(diào)整治療方案帶來的生存獲益改善（DFS 和OS）并不依賴于pCR 的提高，而與腫瘤的分子分型密切相關(guān)。盡管CREATE-X/JBCRG-04 研究、MDACC研究、GeparTrio研究的研究目的、研究設(shè)計(jì)、研究結(jié)果完全不一致，暫時(shí)也未能改變當(dāng)前的臨床實(shí)踐，但可以給我們提供關(guān)鍵信息及相應(yīng)的思考。一方面，新輔助化療后殘存腫瘤負(fù)荷對遠(yuǎn)期生存有影響；另一方面，這種影響可能通過更改或增加化療藥物得到改善，但與腫瘤本身生物學(xué)特性及化療反應(yīng)性有關(guān)。

完整周期新輔助化療術(shù)后的ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者的預(yù)后與多種因素相關(guān)，本研究的單因素分析結(jié)果顯示影響DFS 的不良預(yù)后因素包括ER 陰性、PR 陰性、HER-2 陽性、術(shù)后未補(bǔ)充化療。多因素分析結(jié)果顯示導(dǎo)致DFS預(yù)后不良的獨(dú)立因素包括術(shù)后未補(bǔ)充化療和HER-2 陽性。激素受體陽性的乳腺癌占世界乳腺癌患者的大多數(shù)。ER 陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的60%～75%，其中約65%為PR 陽性［17］。對于激素受體陽性的乳腺癌患者往往聯(lián)合內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療主要是通過減少體內(nèi)雌激素的合成，或阻斷腫瘤細(xì)胞特異性受體與雌激素受體間的相互作用，進(jìn)而阻斷雌激素刺激腫瘤細(xì)胞的增殖及降低腫瘤細(xì)胞活性，最終達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的目的［18］。本研究中激素受體陽性的患者預(yù)后較激素受體陰性的患者更好，一定程度上受益于輔助內(nèi)分泌治療。而浸潤性乳腺癌中大約15%至20%的患者HER-2 轉(zhuǎn)錄和翻譯水平過度表達(dá)。在未接受靶向治療的前提下，HER-2陽性的乳腺癌患者預(yù)后比HER-2 陰性的患者預(yù)后更差，疾病復(fù)發(fā)時(shí)間更短，轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，死亡率更高［19］。本研究中HER-2陽性的乳腺癌患者預(yù)后相較于HER-2 陰性的乳腺癌患者預(yù)后更差，與相關(guān)文獻(xiàn)所得結(jié)論一致［19-20］。通過以上分析，對于新輔助化療后未獲pCR的患者，是否需要補(bǔ)充化療也需要根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特征而個(gè)體化對待，其中最為關(guān)鍵的是，如何篩選出可能通過補(bǔ)充化療獲益的亞組人群。Neo-Bioscore 評(píng)分［21］強(qiáng)調(diào)了腫瘤生物學(xué)特征（ER、HER-2 狀態(tài)及分化程度）對患者預(yù)后的重要性，并將其新輔助治療前后腫瘤負(fù)荷及治療效果有機(jī)結(jié)合，進(jìn)一步優(yōu)化了新輔助化療患者預(yù)后的評(píng)估。完整周期新輔助化療后未獲pCR的ⅡA～ⅢB期乳腺癌患者術(shù)后是否需要補(bǔ)充化療，目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對不足，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來進(jìn)行探索。

綜上所述，術(shù)后補(bǔ)充化療對于完整周期新輔助化療后未獲pCR的ⅡA～ⅢB期乳腺癌有無病生存獲益，HER-2陽性的患者預(yù)后更差。由于本研究為回顧性分析，可能存在術(shù)后補(bǔ)充化療選擇偏倚、危險(xiǎn)因素評(píng)估不全面等不確定因素，因此最終結(jié)論還需要前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步證實(shí)。