128例抗腫瘤藥物不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析

李丹

（河南省安陽市腫瘤醫(yī)院 藥劑科，河南 安陽 455000）

化療是惡性腫瘤的主要治療方式，具有普遍性和經(jīng)濟(jì)性，具有一定效果，但其應(yīng)用受到抗腫瘤藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction,ADR）的限制[1]。在正常劑量下，抗腫瘤藥物ADR依舊不可避免，ADR不僅對患者身心造成損害，也影響化療效果和預(yù)后，如何減少抗腫瘤藥物ADR發(fā)生率是臨床關(guān)注要點(diǎn)[2～3]。為減少患者痛苦，預(yù)見性防治ADR，指導(dǎo)臨床用藥，本文選擇128例抗腫瘤藥ADR患者進(jìn)行分析研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究方法與觀察指標(biāo)

選擇本院2015年6月-2018年6月抗腫瘤藥物不良反應(yīng)患者128例，納入患者均知情同意本研究，并獲院倫理委員會批準(zhǔn)。首先收集患者一般資料，包括年齡、性別等，其次再收集患者ADR報告，對其年齡、藥物情況，包括服藥種類臨床常見抗腫瘤藥物種類如烷化劑類、抗生素類、激素類及抗代謝類等）、服藥方式（靜脈注射、靜脈滴注及口服等）、劑量（單一用藥、聯(lián)合用藥、序貫用藥等及每日服藥次數(shù)、每次服藥劑量）等，并對ADR表現(xiàn)如惡心、嘔吐、唇周麻木、心電圖異常及骨髓抑制等數(shù)據(jù)進(jìn)行分類整合，其中ADR關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)依照《藥品不良反應(yīng)評價判斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]進(jìn)行評價，根據(jù)用藥和ADR發(fā)生順序、停藥后ADR情況、再次使用該藥物ADR情況、激發(fā)試驗是否為陽性及是否有文獻(xiàn)資料佐證等資料，運(yùn)用綜合分析推理法將藥品與ADR的關(guān)聯(lián)性分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無法評價。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

本文涉及所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件分析，對于各種構(gòu)成比等無序性計數(shù)資料均以百分比（%）形式表示，均采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR患者一般情況

128例ADR患者各年齡段分布如表1所示，51～60歲年齡段占總?cè)藬?shù)比例最多，為32.81%，其次是61～70歲，占據(jù)26.69%；性別比例基本符合1∶1。

2.2 ADR患者服藥情況

表2顯示，128例腫瘤患者涉及不同藥物共12種，包括烷化劑類、抗生素類、激素類及抗代謝類等，其中氟尿嘧啶服用頻次最高，占18.75%，其次是環(huán)磷酰胺（16.41%）、紫杉醇（14.06%）；其中91（71.09%）例患者為聯(lián)合用藥，37（28.91%）例僅使用單種藥物；ADR發(fā)生次數(shù)合計179次（聯(lián)合用藥患者ADR情況按照其所服用的每種藥物記錄），其中17次為嚴(yán)重ADR，表現(xiàn)為劇烈消化道反應(yīng)，急劇白細(xì)胞減少，涉及藥物主要為氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、紫杉醇及多西他賽等，162次為一般ADR，有輕微頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐及食欲減退等；所有藥物中引起ADR次數(shù)最多的藥物為氟尿嘧啶，共計引起29次，占總發(fā)生次數(shù)的16.20%；128例患者給藥途徑靜脈注射、口服及介入分別為117（91.41%）例、7（5.47%）例和4（3.13%）例。

2.3 ADR累及部位及主要表現(xiàn)

128例患者主要累及系統(tǒng)-組織由高到低依次是消化系統(tǒng)74（41.34%）、血液系統(tǒng)27（15.08%）、神經(jīng)系統(tǒng)25（13.97%），分別表現(xiàn)出食欲減退、腹痛腹瀉、骨髓抑制、血液指標(biāo)異常、麻木及眩暈等對應(yīng)系統(tǒng)癥狀。見表3。

2.4 ADR關(guān)聯(lián)性

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)評價判斷標(biāo)準(zhǔn)》判定，128例ADR患者判定為肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)及可疑的例數(shù)分別是37（28.91%）、46（35.94%）、43（33.59%）和2（1.56%）。

表1 ADR患者一般情況 例（%）

表2 ADR患者藥物服用情況 例（%）

3 討論

表3 ADR累及部位及主要表現(xiàn) 例（%）

3.1 ADR發(fā)生群體

本文結(jié)果顯示，128例研究患者中男女性別比例接近于1∶1，男性患者略多于女性患者，考慮可能與吸煙男性較多有關(guān)，盡管男女比例沒有顯著差異，但在臨床上應(yīng)注意根據(jù)男女患者體質(zhì)不同制訂個性化化療方案，普遍而言女性身體素質(zhì)遜于男性，器官、組織較為敏感且耐受性較差，提示臨床用藥可根據(jù)患者ADR情況酌情增減、更換藥物。此外，流行病學(xué)上顯示抗腫瘤藥物ADR多發(fā)、常發(fā)于51～60歲患者，其次是61～70歲這一年齡段，說明老年患者可能是ADR的易發(fā)人群，這可能與老年患者各方面身體機(jī)能退化及肝腎等器官無法對藥物進(jìn)行有效代謝有關(guān)，加上腫瘤、化療對患者的消耗，ADR更易出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，50～70 歲這一年齡段是消化系統(tǒng)腫瘤（胃癌）、生殖系統(tǒng)腫瘤（乳腺癌）發(fā)生的重要時期[5]。對此，臨床治療中應(yīng)根據(jù)患者年齡，綜合考慮其身體素質(zhì)，給予必要預(yù)防措施。

3.2 ADR服藥情況

128例患者中服用抗腫瘤藥物總計12種，使用次數(shù)由多至少依次是氟尿嘧啶（18.75%）、環(huán)磷酰胺（16.41%）、紫杉醇（14.06%）、多西他賽（11.72%）。氟尿嘧啶是一類廣譜抗腫瘤藥物，具有多條藥理作用途徑，可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長、增殖，通常與多西他賽、奧沙利鉑等聯(lián)合治療，這可以解釋為何氟尿嘧啶在128例患者中基數(shù)較大，同時也說明聯(lián)合用藥可能是惡性腫瘤的普遍選擇，本文可見71.09%的患者為聯(lián)合用藥。氟尿嘧啶有效劑量與中毒劑量之間的差值較小，在有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常細(xì)胞也有較強(qiáng)毒副作用[6]。本文統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，128例患者共發(fā)生ADR次數(shù)179次，引起ADR次數(shù)最多的藥物是氟尿嘧啶，共計引起29（16.20%）次。因此筆者認(rèn)為，臨床惡性腫瘤的治療為彌補(bǔ)體質(zhì)較差等原因造成的療效折扣，提高治療效果，聯(lián)合用藥是醫(yī)患雙方的共同選擇，但多種藥物聯(lián)用可能出現(xiàn)藥物相克、藥效減低及增加毒副作用等現(xiàn)象，提示臨床治療不僅要關(guān)注療效，也應(yīng)注意關(guān)注各類藥物藥性、藥理、禁忌證以及患者耐受水平等。此外，研究發(fā)現(xiàn)，91.41%的患者均為靜脈注射給藥，口服給藥和介入給藥僅占少數(shù)，與文獻(xiàn)[7]稱靜脈注射為抗腫瘤藥物最普遍給藥方式一致。抗腫瘤藥物普遍具有細(xì)胞毒性作用，通過靜脈注射可能會發(fā)生滲漏，藥物滲出血管外進(jìn)入皮下或組織，造成正常活躍細(xì)胞死亡，這或許是ADR產(chǎn)生的直接或間接原因，故抗腫瘤藥物應(yīng)當(dāng)重視靜脈注射。

3.3 ADR累及部位及對應(yīng)措施

表3顯示，本文納入患者發(fā)生抗腫瘤藥物ADR主要累及的系統(tǒng)或組織前3位分別是消化系統(tǒng)74（41.34%）、血液系統(tǒng)27（15.08%）、神經(jīng)系統(tǒng)25（13.97%），分別表現(xiàn)出惡心嘔吐、食欲減退、腹痛腹瀉，骨髓抑制、血液指標(biāo)異常，麻木及眩暈等對應(yīng)系統(tǒng)癥狀。順鉑是目前致嘔吐作用最強(qiáng)的抗腫瘤藥物，其對消化系統(tǒng)的傷害主要通過損傷消化道黏膜，導(dǎo)致羥色胺等物質(zhì)的釋放和激活，引起嘔吐中樞興奮；抗腫瘤藥物中的某些化學(xué)成分對催吐感受區(qū)的作用也是消化道不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制之一[8]。血液系統(tǒng)反應(yīng)則以骨髓抑制為主，骨髓抑制對免疫功能有較大影響，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注，對于造血系統(tǒng)障礙或免疫低下患者，理當(dāng)禁用此類藥物，從目前抗腫瘤藥物應(yīng)用、研究來看，只有極少數(shù)藥物未觀察到骨髓抑制反應(yīng)，有強(qiáng)烈致嘔作用的順鉑，因其較強(qiáng)的抗癌活性仍在使用[9]。因此，臨床用藥無法做到禁用此類具有明顯ADR抗腫瘤藥物，只能在使用時謹(jǐn)慎考慮，實(shí)時監(jiān)測，必要時給予骨髓抑制患者骨髓再生刺激藥物、廣譜抗菌藥?？鼓[瘤藥物的神經(jīng)毒性機(jī)制尚未完全清晰，猜測可能與藥物本身（如鉑類）在體內(nèi)積蓄過多及藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物損傷神經(jīng)有關(guān)[10]，提示腫瘤研究不僅要加強(qiáng)用藥規(guī)范、合理，強(qiáng)調(diào)ADR監(jiān)管，更應(yīng)加大研發(fā)新藥力度，研制ADR少甚至沒有的抗腫瘤藥物或是未來腫瘤研究的主要趨勢。

綜上所述，抗腫瘤藥物多發(fā)于年齡較大、聯(lián)合用藥及靜脈注射患者，主要累及消化系統(tǒng)，臨床治療可重點(diǎn)關(guān)注此類患者，盡可能防治、減少ADR。