補(bǔ)腎活血復(fù)方對(duì)照非甾體類(lèi)抗炎藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

詹 倩胡廣操王敏龍 張夢(mèng)嬌 沈欽榮

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為病理變化，疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹畸形等為臨床表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)疾病，在我國(guó)患病率高達(dá)到18%，且隨著年齡增長(zhǎng)而升高[1-2]。目前，西醫(yī)主要采用國(guó)際指南推薦[3]的非甾體類(lèi)抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治療，雖然療效確切，但大量長(zhǎng)期服用存在一定的不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)認(rèn)為，腎精虧虛是導(dǎo)致KOA的根本原因，瘀血阻絡(luò)為其致病關(guān)鍵[5]，常以補(bǔ)肝腎活血復(fù)方加減治療，其臨床療效及安全性得到了大多數(shù)中醫(yī)的肯定。同時(shí)，有基礎(chǔ)研究證實(shí)該類(lèi)方同樣具有抗炎及軟骨保護(hù)的作用[6-7]。本研究將就兩者的臨床療效及安全性展開(kāi)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為補(bǔ)腎活血復(fù)方對(duì)照非甾體類(lèi)抗炎藥治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除 （1）研究類(lèi)型：所有口服補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥對(duì)照非甾體類(lèi)抗炎藥，以及補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥結(jié)合非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)照非甾體類(lèi)抗炎藥，治療KOA的隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為口服補(bǔ)腎活血復(fù)方中草藥（中藥復(fù)方、中成藥復(fù)方），對(duì)照組為非甾體類(lèi)抗炎藥；或試驗(yàn)組為補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥結(jié)合非甾體類(lèi)抗炎藥，對(duì)照組為非甾體類(lèi)抗炎藥。（3）研究對(duì)象：符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》或中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《骨性關(guān)節(jié)炎臨床診療指南》。（4）主要指標(biāo)：總體有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。次要指標(biāo)：視覺(jué)疼模擬評(píng)分（Visual Analogue Scale，VAS）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（The Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index，WOMAC）、膝關(guān)節(jié)呂斯霍爾姆（Lysholm）評(píng)分。（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)資料不全或錯(cuò)誤，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法缺失或錯(cuò)誤，聯(lián)系作者無(wú)果的研究；會(huì)議論文。

1.2 資料檢索 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM。檢索時(shí)限至2018年 6月30日。中文以“膝骨性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、痹證”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。以CNKI為例，檢索式為：SU=（‘膝骨性關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)炎’+‘膝骨關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎’）OR SU=（‘骨性關(guān)節(jié)炎’+‘骨關(guān)節(jié)炎’+‘痹證’+‘關(guān)節(jié)退變’+‘退行性關(guān)節(jié)疾病’）AND FT=（‘膝’+‘膝關(guān)節(jié)’）。

1.3 文獻(xiàn)篩選 將每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的參考文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.1后剔除重復(fù)文獻(xiàn)。然后閱讀文章標(biāo)題及摘要，排除非隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。同時(shí)初步刪除干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环弦蟮奈墨I(xiàn)。再通過(guò)閱讀全文，將提及組方原則為補(bǔ)腎活血法的文獻(xiàn)納入研究。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀并篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)，并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，則由雙方討論達(dá)成一致或交由第三方判定。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane Handbook評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整結(jié)局資料、選擇性報(bào)告結(jié)果、以及其他潛在的對(duì)結(jié)果真實(shí)性的產(chǎn)生影響的因素等。資料提取數(shù)據(jù)，主要包括文獻(xiàn)基本信息（標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份）、研究相關(guān)信息（患者一般資料、中醫(yī)證候分型、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、療程等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量為計(jì)數(shù)資料，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均計(jì)算95%可信區(qū)間。異質(zhì)性定性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10；異質(zhì)性定量分析采用I2表示。當(dāng)納入文獻(xiàn)存在方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，需進(jìn)行敏感性分析；當(dāng)具有臨床及方法學(xué)同質(zhì)性，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步查找異質(zhì)性來(lái)源，如由臨床異質(zhì)性所致，則進(jìn)行亞組分析，非臨床原因，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。如文獻(xiàn)無(wú)法進(jìn)行Meta分析時(shí)，采用描述性分析定性評(píng)價(jià)。對(duì)不完整數(shù)據(jù)行ITT分析以進(jìn)一步驗(yàn)證證據(jù)的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依據(jù)檢索詞各數(shù)據(jù)庫(kù)初檢出文獻(xiàn)27773篇，初步排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理研究等獲得文獻(xiàn)3452篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲2281篇，經(jīng)過(guò)標(biāo)題、摘要初篩及全文閱讀復(fù)篩后，最終納入隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)17篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)17個(gè)[8-24]，研究對(duì)象1631例，平均年齡大于50歲，均報(bào)告組間患者在年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度上差異無(wú)顯著性意義。干預(yù)措施為中藥湯劑對(duì)照西藥片劑或膠囊以及中藥湯劑聯(lián)合西藥對(duì)照西藥片劑或膠囊。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，中藥復(fù)方主要藥物組成見(jiàn)表2。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 17個(gè)納入研究均提及隨機(jī)分配受試者，其中3個(gè)研究[13-14，10]按照就診順序“隨機(jī)分配”，6 個(gè)研究[8，10，20-21，23-24]參照隨機(jī)數(shù)字表分配，無(wú)研究提及隱蔽分組和盲法，1個(gè)研究指出無(wú)脫落病例[14]。除2個(gè)研究[23-24]采用經(jīng)典傳統(tǒng)方而無(wú)法判斷是否有其他偏倚之外，其余均為自擬方或自擬加減傳統(tǒng)方，可能存在利益相關(guān)性，因此均認(rèn)定為高風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖2。

2.4 療效評(píng)價(jià) （1）總有效率：所有納入文獻(xiàn)均對(duì)有效率進(jìn)行了報(bào)告，依據(jù)對(duì)照藥物的種類(lèi)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示補(bǔ)腎中藥復(fù)方與非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑、選擇性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑及COX-2特異性抑制劑相比較無(wú)明顯差異，合并后的結(jié)果顯示補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方與非甾類(lèi)抗炎藥療效相似 [總有效率：RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P＞0.05]（如圖3）。而補(bǔ)腎活血復(fù)方聯(lián)合非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-2抑制劑的療效均優(yōu)于單純運(yùn)用此兩類(lèi)西醫(yī)，合并后結(jié)果顯示，中西結(jié)合組療效優(yōu)于單純運(yùn)用西藥[總有效率：RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.05]。（2）不良事件共有6個(gè)研究報(bào)道了不良事件，均以胃腸反應(yīng)為主，包括腹脹、腹瀉、惡心、食欲不振等，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均能緩解[4，7-8，11-15]?？紤]各研究間的療程差異以及非甾體抗炎藥種類(lèi)的差異可能造成臨床異質(zhì)性，僅做描述性分析。從表3可以看出非選擇性COX抑制劑不良事件發(fā)生率均高于補(bǔ)腎復(fù)方中藥，而COX-2特異性抑制劑與中藥比較各研究間結(jié)論不同。

2.5 膝關(guān)節(jié)VAS評(píng)分和功能評(píng)分 共有2個(gè)研究使用VAS評(píng)分、1個(gè)研究使用WOMAC評(píng)分、3個(gè)研究使用Lysholm評(píng)分，由于對(duì)照組西藥種類(lèi)不同，僅做描述性分析，見(jiàn)表4。

3 討論

《素問(wèn)·逆調(diào)論》曰：“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿(mǎn)，故寒甚至骨也。……病名曰骨痹，是人當(dāng)攣節(jié)也?！蹦I藏精，主骨生髓，腎精虧損，骨髓化源不足，可致筋燥失養(yǎng)，攣縮而急，發(fā)為骨痹?！峨s病源流犀燭》中指出：“痹者，閉也。三氣雜至，壅蔽經(jīng)絡(luò)，血?dú)獠恍?，不能隨時(shí)祛散，故久而為痹?！盞OA發(fā)病日久，留邪與氣血津液相搏結(jié)，而致經(jīng)脈痹阻，血?dú)獠煌▌t痛，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)功能活動(dòng)不利，腫脹變形。因此，對(duì)其治療采用補(bǔ)腎活血之法一直為大多數(shù)中醫(yī)遵從，現(xiàn)代研究也頗多，尤其是采用臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)道從2000年后逐年增長(zhǎng)。然而，本研究實(shí)際納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，主要原因在于剔除了統(tǒng)計(jì)方法描述不明確的試驗(yàn)研究，以提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)的內(nèi)部真實(shí)性。

表1 各納入研究的基本特征

表2 補(bǔ)腎活血復(fù)方組成分析

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 補(bǔ)腎活血復(fù)方與非甾體類(lèi)抗炎藥療效比較森林圖

同時(shí)，為進(jìn)一步避免臨床異質(zhì)性，本研究考慮到非甾類(lèi)抗炎藥的使用時(shí)間與不良事件間可能存在的相關(guān)性以及對(duì)COX抑制特性，預(yù)行亞組分析，遺憾的是由于數(shù)據(jù)不充分，僅做描述性分析。當(dāng)前對(duì)非甾體抗炎藥的研究表明，在胃腸道不良反應(yīng)方面，所有非甾體類(lèi)抗炎藥均增加上消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[4]，但羅美昔布比萘普生和布洛芬發(fā)生率低[25]；在心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，所有非甾體抗炎藥包括萘普生，均被發(fā)現(xiàn)與急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但塞來(lái)昔布低于羅非昔布[26]；在急性腎損傷方面，非選擇性COX抑制劑比選擇性COX-2抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)高[27]。倘若研究者在選擇陽(yáng)性對(duì)照藥物時(shí)考慮這些因素，將有助于進(jìn)一步提高證據(jù)質(zhì)量。

對(duì)于兩者的總療效比較，本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方總有效率與非甾類(lèi)抗炎藥相似，這與之前的研究結(jié)果不同[28-29]。分析其原因可能是剔除了部分低質(zhì)量文獻(xiàn)影響了數(shù)據(jù)。而倘若在非甾體類(lèi)抗炎藥的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方，結(jié)果顯示中西結(jié)合療效優(yōu)于單純使用西藥。當(dāng)前動(dòng)物試驗(yàn)研究提示，補(bǔ)腎活血復(fù)方可降低關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的含量從而抑制炎癥反應(yīng)[30]；能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路保護(hù)或修復(fù)軟骨細(xì)胞的完整性，重塑細(xì)胞的衰老平衡穩(wěn)態(tài)，延緩軟骨病損，或增強(qiáng)軟骨修復(fù)能力，促進(jìn)關(guān)節(jié)康復(fù)[31]。同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及生物信息學(xué)研究提示，補(bǔ)腎活血復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，通過(guò)泛素介導(dǎo)的蛋白水解、雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路、DNA復(fù)制及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白加工等多條信號(hào)通路，從促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和抑制軟骨細(xì)胞增殖兩方面發(fā)揮治療KOA的作用[32]。這些基礎(chǔ)研究結(jié)果的相互佐證，也為以上結(jié)論提供了一定的依據(jù)。

圖4 補(bǔ)腎活血復(fù)方聯(lián)合非甾體類(lèi)抗炎藥與非甾體類(lèi)抗炎藥療效比較森林圖

表3 不良反應(yīng)比較研究具體結(jié)果

表4 膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較研究具體結(jié)果

本研究也存在一定的不足。按照循證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍很低，集中于未進(jìn)行隱蔽分組，無(wú)法使用盲法，以及統(tǒng)計(jì)報(bào)告不規(guī)范等，最終進(jìn)行總有效率Meta分析的僅17篇，樣本量較小，發(fā)生偏倚的可能性很大，尚需更多、更符合規(guī)范的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。建議今后的相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)在“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”進(jìn)行注冊(cè)，并參照《中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴(kuò)展、說(shuō)明與詳述》對(duì)研究進(jìn)行報(bào)道，以進(jìn)一步提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量。