化療對婦科惡性腫瘤術(shù)后患者陰道微環(huán)境影響的研究進展

王 帆 楊敏敏 王維鳳 田 芳 王艷波

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州 730013

近年來，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，且越來越年輕化。手術(shù)是該類疾病的一種基礎(chǔ)治療方法和手段，但由于腫瘤增長速度較快、惡性程度高等因素，腫瘤根治術(shù)后患者通常需要化療。手術(shù)及術(shù)后化療均對陰道微生態(tài)平衡存在不同程度的影響，關(guān)于化療對婦科惡性腫瘤患者陰道微生態(tài)的影響，且陰道微生態(tài)失衡是否與腫瘤類型有關(guān)，目前研究結(jié)論并不完全一致?；诖?，本研究將化療后婦科惡性腫瘤患者陰道微生態(tài)變化做一綜述，以期為臨床婦科癌癥化療患者陰道微生態(tài)失衡的預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

1 陰道微生態(tài)

女性陰道內(nèi)有多種微生物存在，主要由乳酸菌種類組成，創(chuàng)造一個低pH環(huán)境，在陰道內(nèi)與宿主、環(huán)境之間相互制約、相互協(xié)調(diào)、相互平衡，共同組成陰道微生態(tài)環(huán)境來維持正常的陰道微生態(tài)平衡[1]。乳酸菌通過產(chǎn)生乳酸、細(xì)菌素和生物表面活性劑來保護陰道免受外源性細(xì)菌和病毒的侵害，并隨著女性的年齡、月經(jīng)周期等因素處于不斷的變化之中[2]。陰道微生物群紊亂主要特征是乳酸菌的減少和非乳酸菌即典型的厭氧菌的過度生長，陰道微生物群從乳酸菌的優(yōu)勢轉(zhuǎn)變?yōu)榧嫘院蛧?yán)格厭氧微生物的混合物，此時正常的陰道微生態(tài)平衡被打破，患者通常被診斷為生態(tài)失調(diào)或細(xì)菌性陰道病[3]。

2 陰道微生態(tài)與婦科惡性腫瘤

目前關(guān)于陰道微生態(tài)與婦科惡性腫瘤相關(guān)性的研究還處于起步階段[4]?，F(xiàn)有研究表明[5]，陰道微生態(tài)與婦科惡性腫瘤之存在潛在聯(lián)系，陰道微環(huán)境可以影響婦科腫瘤的發(fā)展，其中最有說服力的是人乳頭瘤病毒HPV（human papillomavirus）病毒在宮頸癌中的重要角色。陰道微生態(tài)平衡是動態(tài)的、相對的，患者可以從輕微的陰道菌群失調(diào)中恢復(fù)過來，陰道菌群持續(xù)失調(diào)被認(rèn)為是婦科癌癥的誘因[6]。乳酸菌數(shù)量和活性的下降導(dǎo)致厭氧菌的過度生長，產(chǎn)生有害的代謝物如亞硝酸，增加了HPV感染的風(fēng)險[7]。而HPV持續(xù)感染是宮頸癌的誘因之一，乳酸菌在HPV感染中的豐度較低，HPV致癌基因可能參與了乳酸菌抑制子宮頸癌細(xì)胞活力的調(diào)控。宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是子宮頸的癌前病變，更有可能發(fā)生菌群失調(diào)。因此，乳酸菌的調(diào)控可能會阻止宮頸癌的進展[8]。國外一項橫斷面研究比較了卵巢癌女性和健康者的卵巢組織，發(fā)現(xiàn)卵巢癌女性中有一種獨特的卵巢微生物群[9]。另外，在同一個體中，與健康卵巢周圍組織相比，惡性卵巢組織的微生物組具有明顯的微生物特征，特別是在60%～76%的卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)了潛在的致病性細(xì)胞內(nèi)微生物，如布魯氏菌、支原體和衣原體[10]。這些研究已初步確認(rèn)了卵巢癌組織中存在的各種細(xì)菌，并表明它們與炎癥有關(guān)。近年也有研究表明HPV感染可能與卵巢癌有關(guān)，嚴(yán)格防控HPV感染可預(yù)防卵巢癌的發(fā)生[11]，這些微生物可能通過直接或間接的機制誘發(fā)癌變[12]，但微生物群與卵巢癌之間的因果關(guān)系仍未明確。目前關(guān)于陰道微生態(tài)與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性研究較少，且仍存在爭議。盡管子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制最常見的是雌激素過量，但也有證據(jù)表明盆腔炎癥和子宮內(nèi)膜癌之間存在聯(lián)系[13]。而陰道微生物群和細(xì)菌性陰道病與盆腔炎有關(guān)[14]。因此，陰道微環(huán)境失衡可能是子宮內(nèi)膜癌的危險因素。有研究也證明陰道微生物組成與子宮內(nèi)膜癌之間存在相關(guān)性[15]。癌癥治療可能改變?nèi)聿课坏奈⑸锶?，反過來，微生物群組成可以影響癌癥治療的療效和毒性效應(yīng)，進而影響癌癥治療后的生活質(zhì)量[16]?？傊?，陰道微生態(tài)失調(diào)與婦科惡性腫瘤之間是相關(guān)關(guān)系還是因果關(guān)系，現(xiàn)有的研究并不能完全得出肯定的結(jié)論，需要更進一步的研究加以證實。

3 化療對婦科惡性腫瘤陰道微生態(tài)的影響

3.1 宮頸癌化療后陰道微生態(tài)變化

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第二位[17]。有研究認(rèn)為化療會導(dǎo)致患者陰道黏膜變薄，局部免疫功能下降，易受到感染，加重陰道菌群失調(diào)。陰道微生態(tài)失調(diào)程度與化療時間成正比，化療時間越長，陰道菌群失調(diào)越嚴(yán)重。宮頸癌化療后時間越長，患者陰道pH值、陰道微生態(tài)失調(diào)率逐漸趨于正常，化療對患者陰道微生態(tài)造成的傷害會隨著時間推移逐漸恢復(fù)[18]。商若天等[19]的研究表明，宮頸癌患者在接受同步放化療之后陰道感染率明顯升高，且與醫(yī)療環(huán)境、文化水平、化療前陰道沖洗等有關(guān)。手術(shù)切除卵巢是否影響宮頸癌患者陰道微生態(tài)平衡，現(xiàn)有的研究結(jié)論并不一致，還需更多大樣本臨床試驗進行研究和證實[20-21]。關(guān)于宮頸癌化療效果不佳的影響因素尚未見報道。

3.2 子宮內(nèi)膜癌化療后陰道微生態(tài)變化

子宮內(nèi)膜癌為常見婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病原因為雌激素過量[22]。目前臨床對于子宮內(nèi)膜癌的術(shù)后輔助治療方式還存在很大爭議，最佳化療方式尚未達(dá)成統(tǒng)一[23]。對于子宮內(nèi)膜癌化療后陰道微生態(tài)的變化研究較少，現(xiàn)有研究表明子宮內(nèi)膜癌術(shù)后化療可以控制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，有利于術(shù)后遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的提高，但同時化療可影響其陰道微生態(tài)，增加陰道殘端感染率，患者陰道清潔度異常率明顯升高，化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也會損失陰道正常菌群，破壞菌群種類及比例，導(dǎo)致陰道微生態(tài)失衡[24]。因此臨床在進行化療時，應(yīng)注意觀察患者陰道微生態(tài)失衡狀況并及時糾正。

3.3 卵巢癌化療后陰道微生態(tài)變化

卵巢癌是其中惡性程度最高的腫瘤，五年生存率不足30%，通常采用手術(shù)聯(lián)合化療的方式，但手術(shù)無法完全切除病灶，且一般伴有淋巴轉(zhuǎn)移，因此選擇合適的化療方式極為重要[25]。國外研究表明卵巢癌治療會導(dǎo)致陰道狹窄和外陰陰道萎縮，即陰道的縮短和變窄，導(dǎo)致患者陰道干燥、瘙癢和不適，同時化療易引起細(xì)胞損傷，導(dǎo)致陰道壁變薄，可能影響陰道微生物群組成或穩(wěn)定性[26]。關(guān)于化療對卵巢癌陰道微生物組的影響，國內(nèi)研究較少，國外較多為動物實驗，極少納入人類實驗，由于卵巢與激素產(chǎn)生密切相關(guān)，在未來建議關(guān)注研究卵巢癌化療患者陰道微生態(tài)狀況。

4 結(jié)語

陰道微生物可能會影響腫瘤治療的療效，包括化療和免疫治療，盡管機制尚未明確，但對各種類型的腫瘤相關(guān)研究表明，陰道微生物會導(dǎo)致抗病毒活性降低。同時癌癥治療也可以影響微生物菌群平衡，因此，在腫瘤治療期間應(yīng)密切關(guān)注患者陰道微生態(tài)狀況。此外，益生菌在婦科癌癥中的作用也應(yīng)被提及。但臨床研究使用益生菌來調(diào)節(jié)婦科惡性腫瘤陰道微生態(tài)的數(shù)據(jù)有限，且陰道微生態(tài)和婦科惡性腫瘤的關(guān)系尚未明確，因此未來在進一步研究陰道微生物群及其與婦科惡性腫瘤的關(guān)系基礎(chǔ)上，應(yīng)完善益生菌在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用研究，明確益生菌制劑在維持陰道微生態(tài)平衡方面的作用和機制，以預(yù)防婦科癌癥或減少與婦科癌癥治療相關(guān)的陰道毒性作用。