三位患者如何擺脫了艾滋病病毒？

編譯 毛巍

干細(xì)胞移植還無法成為艾滋病患者的常規(guī)療法，但三個(gè)特殊病例的出現(xiàn)，為艾滋病治愈帶來了希望。

三個(gè)特殊病例

我們?nèi)梭w的遺傳物質(zhì)DNA中含有大約100 000個(gè)病毒DNA的拷貝，占到全部人體基因組的8%。這其中絕大多數(shù)都是長(zhǎng)期被人類遺忘的遠(yuǎn)古時(shí)代病毒入侵后的產(chǎn)物。但對(duì)于艾滋病病毒感染患者來說，病毒的攻擊卻是每時(shí)每刻都真實(shí)存在的事。

艾滋病病毒是導(dǎo)致艾滋病的元兇，這種可怕的疾病能夠摧毀人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)。作為一種“反轉(zhuǎn)錄病毒”，病毒將其遺傳物質(zhì)插入宿主細(xì)胞的DNA中，并且挾持細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)來復(fù)制其自身的拷貝。這些病毒始終寄生在人體內(nèi)。

20世紀(jì)80年代，當(dāng)一個(gè)患者被診斷出艾滋病后，相當(dāng)于被判了死刑；現(xiàn)如今，由于聯(lián)合治療方法的問世（毫無疑問這是醫(yī)學(xué)史上最偉大的勝利之一），病毒可以在病人體內(nèi)保持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。也就是說，除非患者體內(nèi)的艾滋病病毒發(fā)生突變，它才能夠逃避聯(lián)合治療的藥物控制。這就是為什么即使在患者體內(nèi)檢測(cè)不到病毒載量，醫(yī)生也永遠(yuǎn)不會(huì)說艾滋病患者被“治愈”了。

但是艾滋病的治療的確出現(xiàn)過意外，意外之一就是被稱為“柏林病人”的患者——艾滋病病毒陽性伴癌癥患者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），他因?yàn)樯砘及籽∮?008年接受了全血干細(xì)胞移植術(shù)，在手術(shù)結(jié)束一段時(shí)間之后，蒂莫西的癌癥和艾滋病雙雙治愈。無獨(dú)有偶，日前，兩位新治愈的病例表明布朗并不是醫(yī)學(xué)史中唯一特殊病人。

近期發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一名艾滋病病毒陽性的霍奇金淋巴瘤（一種白血?。┗颊撸ū环Q為“倫敦病人”）接受骨髓移植治療，抗艾滋病病毒藥物治療停止18個(gè)月后檢查，無法檢測(cè)到病毒。這使得他成為醫(yī)學(xué)史上第二個(gè)不通過藥物治療而擊敗艾滋病病毒的人。

第三個(gè)成功治療的病例信息則在華盛頓召開的反轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議上發(fā)布。這位艾滋病病人在接受藥物治療的同時(shí)，也接受了干細(xì)胞移植以治療他的白血病，于2018年11月停止服用抗病毒藥物。醫(yī)生即使使用了多種超敏檢測(cè)技術(shù)，也僅僅檢測(cè)到病毒遺傳物質(zhì)的痕跡。

不過，這是否意味著我們可以成功治愈艾滋病呢？

我們不得不沮喪地承認(rèn)，目前治愈艾滋病，人類還束手無策。干細(xì)胞移植通常以骨髓移植的方式來進(jìn)行，這種方式雖然能治療艾滋病，但會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用，因?yàn)橐浦埠笮枰獙?duì)患者進(jìn)行廣泛的免疫抑制，這無法成為艾滋病治療的常規(guī)辦法，特別是那些已經(jīng)能通過抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法控制病情的患者。

干細(xì)胞移植治療艾滋病

目前從治療成功的病例來看，三位患者都通過血液干細(xì)胞移植手術(shù)來治療白血病，而治愈艾滋病則是干細(xì)胞移植手術(shù)帶來的一個(gè)意想不到的“副結(jié)果”。

我認(rèn)為能夠治愈的主要原因在于患者接受的干細(xì)胞類型與他們自身的攜帶類型不同。如果將艾滋病病毒比喻為亞馬遜快遞的包裹，那么在病毒注射至宿主細(xì)胞之前，該包裹需要有收貨人，而這個(gè)“收貨人”就?？吭谒拗骷?xì)胞的表面，“接收貨物”過程涉及很多分子，其中一種稱為CCR5細(xì)胞趨化因子是完成這一過程的關(guān)鍵因子。對(duì)于大約50%的艾滋病病毒株來說，CCR5對(duì)于病毒進(jìn)入一種稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞并開始復(fù)制繁殖來說是非常必要的。

如果CCR5你覺得耳熟能詳，那可能是因?yàn)樗?jīng)是CRISPR技術(shù)編輯嬰兒基因丑聞的關(guān)鍵詞。事實(shí)上，大約有10%的北歐人的CCR5受體分子攜帶突變，這使得他們能夠天然抵抗艾滋病病毒。突變體CCR5 Δ32中缺乏一種成分，反而能阻止艾滋病病毒與受體細(xì)胞進(jìn)行有效結(jié)合。

問題的關(guān)鍵點(diǎn)來了：三名已經(jīng)被“治愈”的艾滋病患者都接受了配體捐獻(xiàn)的干細(xì)胞，從而治愈了自身的白血病，恰巧這些捐獻(xiàn)者都攜帶CCR5 Δ32突變。這些全新的干細(xì)胞進(jìn)入受體體內(nèi)，“柏林病人”的造血系統(tǒng)中的干細(xì)胞被重新激活，重建的血細(xì)胞布滿其血液循環(huán)系統(tǒng)（這其中包括重建的免疫細(xì)胞），結(jié)果就是“柏林病人”的免疫細(xì)胞成為能夠抵御艾滋病病毒的超級(jí)細(xì)胞，最終治愈了艾滋病。

“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗

攜帶突變CCR5的干細(xì)胞能夠治愈艾滋病嗎？

以下就是這個(gè)故事變得復(fù)雜的地方。理論上講，自身擁有突變趨化因子的艾滋病患者在停藥后仍然能夠控制并清除艾滋病病毒。

但是其他因素的影響也不容小覷。早在2000年前后，布朗就接受了多次全身放療來根除體內(nèi)的癌細(xì)胞，并接受了兩次骨髓移植手術(shù)。為了減少骨髓移植手術(shù)帶來的排異反應(yīng)，他服用了大劑量藥效強(qiáng)勁的免疫抑制劑（這些藥物由于毒性太強(qiáng)目前已經(jīng)在市場(chǎng)上停售了）。而藥物帶來的副作用幾乎讓他痛不欲生。

布朗的免疫系統(tǒng)幾乎被徹底摧毀和重建了一次，這讓科學(xué)家們一度懷疑，讓艾滋病人瀕臨死亡進(jìn)而重啟機(jī)體的免疫系統(tǒng)來清除體內(nèi)艾滋病病毒的方式是否值得？

令人振奮的消息是，另外兩個(gè)病例帶來了新認(rèn)識(shí)。這兩位患者確實(shí)接受了癌癥化療，但是這只是針對(duì)其血液細(xì)胞，旨在清除癌癥細(xì)胞，為移植后的骨髓細(xì)胞“讓路”而已。然而，除了這些特殊病例，其他試圖拷貝這個(gè)治療方案的患者結(jié)果都失敗了，他們?cè)谕Ｖ狗幒蟀滩〔《揪硗林貋怼?/p>

所以，科學(xué)家們并沒有完全搞清楚其中的機(jī)制。

一種理論認(rèn)為，血液干細(xì)胞的來源非常重要，因?yàn)橐浦布?xì)胞會(huì)誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)形成一種稱為移植物抗宿主的免疫反應(yīng)。顧名思義，在這種情況下，移植入的新細(xì)胞會(huì)猛烈攻擊宿主（這是醫(yī)生通常不希望看到的情況），但是在這種情況下，免疫攻擊可能有助于消滅最后一個(gè)感染艾滋病病毒的T細(xì)胞，也就是“艾滋病病毒蓄水池”，讓宿主的免疫系統(tǒng)重新煥發(fā)生機(jī)。

更為復(fù)雜的是，一項(xiàng)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)將常規(guī)的細(xì)胞趨化因子CCR5移植到艾滋病病毒陽性的白血病患者后發(fā)現(xiàn)，機(jī)體能夠抗擊艾滋病病毒的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)88個(gè)月。由于免疫抑制劑既能夠限制移植物抗宿主的免疫反應(yīng)，也能夠防止HIV病毒感染新的細(xì)胞，所以研究人員認(rèn)為這些服用免疫抑制劑的時(shí)間和劑量對(duì)艾滋病的治療效果至關(guān)重要。

另外一種成分使得這個(gè)機(jī)制更加復(fù)雜：只有約一半的HIV病毒株是通過CCR5進(jìn)入免疫細(xì)胞，其他病毒株（例如X4）通過其他細(xì)胞趨化因子進(jìn)入免疫細(xì)胞內(nèi)。即使CCR5突變了，這些病毒株仍可以堂而皇之地進(jìn)入宿主體內(nèi)，由于沒有同類型病毒株的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)機(jī)體的破壞效果更加嚴(yán)重。

是否意味著不用關(guān)注這個(gè)治療方法了？

不，仍然需要關(guān)注。倫敦病人是自布朗之后第一個(gè)在長(zhǎng)達(dá)一年多時(shí)間內(nèi)未檢測(cè)到病毒載量的病患。這說明布朗并不是僥幸獲得治愈的案例，CCR5絕對(duì)是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的艾滋病治療靶點(diǎn)。

由于目前艾滋病病毒只能夠管理控制，科學(xué)家尚未對(duì)“艾滋病治愈”有一個(gè)明確的定義。已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)12年沒在布朗體內(nèi)檢測(cè)到艾滋病病毒了，他才是目前唯一一個(gè)符合治愈這一標(biāo)準(zhǔn)的患者。另外兩位患者雖然很有希望被治愈，但目前仍然被科學(xué)家視為是長(zhǎng)期緩解的狀態(tài)。

到目前為止，對(duì)于在艾滋病患者體內(nèi)多久不再檢測(cè)到病毒才被認(rèn)為是徹底治愈還沒達(dá)成共識(shí)。此外，目前有很多種方法來檢測(cè)患者體內(nèi)的病毒載量，例如，上文第三個(gè)病例——“杜賽爾多夫病人”所使用的超靈敏檢測(cè)可檢測(cè)到超低滴度的病毒信號(hào)。這一結(jié)果又讓很多人懷疑病毒會(huì)否對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)再次進(jìn)行攻擊。

但是兩個(gè)新增例證將艾滋病研究領(lǐng)域推向了一個(gè)充滿希望的新時(shí)代，或許不久的將來，全球范圍內(nèi)3 700萬患者的疾病可能會(huì)被徹底治愈。

骨髓移植治療艾滋病的未來將何去何從

可以預(yù)測(cè)將來會(huì)有越來越多這樣的案例涌現(xiàn)。

上述的兩個(gè)案例是IciStem計(jì)劃的一部分。IciStem計(jì)劃是一項(xiàng)泛歐合作項(xiàng)目，旨在使用干細(xì)胞移植的方法來治療艾滋病的研究工作。截至目前，這項(xiàng)合作項(xiàng)目已經(jīng)接受超過22 000名捐獻(xiàn)者捐助的有效CCR5 Δ32突變型骨髓樣本，其中99名艾滋病陽性患者接受了此類型樣本的移植手術(shù)。更多成功的案例將會(huì)為該方法的有效性提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

然而，干細(xì)胞移植方法顯然不適合作為艾滋病患者的常規(guī)治療手段。生物技術(shù)公司雙管齊下，正在積極尋求基于CCR5的潛在治療方法：其一清除受到艾滋病病毒感染的免疫細(xì)胞；其二，為艾滋病患者的免疫細(xì)胞尋找全新的替代品。換句話說，使用任何可能的方法去除機(jī)體免疫細(xì)胞中的CCR5趨化因子。

例如，美國(guó)加州里士滿的生物技術(shù)公司Sangamo是這個(gè)領(lǐng)域中的先驅(qū)。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員編輯了從血液細(xì)胞中抽提的細(xì)胞趨化因子CCR5，然后使用嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法的方式將這些細(xì)胞注射入人體。由于編輯過的細(xì)胞數(shù)量不足，這些細(xì)胞并沒有徹底地?fù)魯』颊唧w內(nèi)的艾滋病病毒，但是病毒反彈之前，它們確實(shí)清除了大量病毒。隨著CRISPR基因編輯技術(shù)的發(fā)展，對(duì)細(xì)胞趨化因子CCR5的編輯將更加有效，目前有很多類似的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括使用干細(xì)胞抵抗艾滋病病毒的侵襲，使干細(xì)胞成為終身對(duì)病毒具有抗性的免疫細(xì)胞，或使用針對(duì)細(xì)胞趨化因子CCR5的抗體。

無論治療效果如何，任何以CCR5為靶點(diǎn)的艾滋病治療方法都必須考慮到這一點(diǎn)：小鼠試驗(yàn)表明，機(jī)體缺失這個(gè)基因會(huì)引起大腦認(rèn)知改變，它會(huì)增強(qiáng)大腦的認(rèn)知能力并改善中風(fēng)后大腦的恢復(fù)狀態(tài)。雖然這些“副作用”看起來都是有益的，但是這些研究也表明，當(dāng)下我們對(duì)這個(gè)基因在免疫系統(tǒng)之外如何發(fā)揮作用還知之甚少。

盡管存在各種復(fù)雜性和不確定性，這兩個(gè)有希望的案例還是給沮喪的科學(xué)家?guī)砹艘痪€希望。荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的安娜瑪麗·文辛（Annemarie Wensing）博士總結(jié)道：“這些結(jié)果將激勵(lì)我們，治愈艾滋病不再是夢(mèng)想，而是一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)的長(zhǎng)期目標(biāo)。”